一项突破性单细胞肠神经系统图谱研究揭示了微生物和过敏性炎症如何重编程神经元及肠道功能，为新一代神经靶向疗法铺平道路。
剑桥市——2025年10月30日——食物过敏科学倡议组织（FASI）宣布，麻省理工学院与哈佛大学博德研究所的研究团队在《科学》杂志发表开创性研究，首次绘制出肠神经元如何适应环境变化（如微生物群落干预和过敏性炎症）的高分辨率图谱。这项工作重新定义了神经胃肠病学和过敏反应机制，为针对特定神经元群和神经回路的肠道靶向疗法开辟了新途径。
定义肠道神经元对环境的适应机制
与其他神经元不同，肠神经元深埋于肠壁中。这种独特位置暗示其与肠道环境关系密切，但也长期限制了研究进展。研究团队通过优化单细胞测序技术捕获肠神经元，绘制了小肠和大肠中兴奋性与抑制性运动神经元及感觉神经元在不同干扰条件下的多样化图谱，发现可区分特定亚型和状态的新标记物。团队还通过识别神经元产生的信号分子及其在邻近非神经细胞上的受体，构建了细胞间通讯网络。关键发现之一是：在低微生物多样性条件下（类似抗生素治疗后的状态），结肠中表达胃泌素释放肽（Grp）的感觉神经元显著扩张，而回肠中则未出现此现象。Grp在调节激素释放、饱腹感和肠道蠕动中起关键作用。研究表明肠道微生物影响神经元中Grp的表达及其在胶质细胞受体Grpr的表达，提示微生物可通过肠神经元调节肠道转运功能的细胞功能回路。
这些发现凸显了肠神经元作为环境传感器的动态特性——它们通过调整基因表达维持肠道功能。该图谱为理解炎症或长期抗生素暴露期间神经元及其细胞回路如何受损提供了宝贵见解。
识别驱动神经反应的“遗传开关”
环境状态引发的高度神经可塑性表明特定基因调控神经分化并激活转录程序。为揭示这些主控“遗传开关”，研究人员创新性结合病毒基因递送与CRISPR筛选系统，直接向周围神经元递送候选基因池进行评估。团队鉴定出能改变肠神经元丰度、转录程序并影响运动神经元分化的关键遗传调控因子。对Edf1和Mitf等主控调节因子的靶向敲除导致显著的神经变化，并引发胃肠道转运时间的可测量改变。
这些发现建立了主控“遗传开关”与肠道生理功能的直接联系，为治疗肠道动力障碍的药物研发提供了新靶点。
食物过敏中重编程的神经通讯网络
研究团队分析了食物过敏和寄生虫感染期间的肠道神经反应，发现每种状况具有独特基因特征，同时共享反映2型炎症广泛反应的标记物。值得注意的是，食物过敏原暴露抑制了产生神经调质U（Nmu）的神经元并改变其基因表达，包括诱导与应激反应相关的甘氨酸受体Gpr158。基于食物过敏科学倡议组织（FASI）先前发现——表达Nmu的神经元特异性表达Il13ra1和Il4ra（感知2型细胞因子的关键受体），本研究证实这些细胞因子驱动肠神经反应。在过敏性休克期间，这些神经元的转录程序被上调，而阻断IL-4和IL-13信号传导则终止该反应。这些Nmu表达神经元还表达白三烯受体Cysltr2。FASI研究人员近期在《科学》发表的研究表明，肥大细胞和簇细胞释放的白三烯是食物过敏原暴露期间引发过敏性休克的关键炎症分子。本研究通过活体成像证实，2型细胞因子和白三烯可直接激活Nmu表达神经元，证明这些受体在神经元上的功能性。
该研究主要负责人、FASI研究员、哈佛医学院医学教授兼博德研究所核心成员Ramnik Xavier表示：“理解不同环境触发因素如何特异性改变神经亚群，为研究人员提供了开发精准干预措施的新分子靶点——从广谱免疫抑制转向细胞特异性调控。”
这项工作在定义肠道2型炎症的细胞和分子通路方面取得重大进展，进一步印证了食物过敏期间肠道神经元与免疫细胞的密切交互。该图谱为肠神经系统的遗传和分子绘图提供了切入点，并为开发靶向肠神经元及其细胞回路以调节肠道生理、胃肠道动力障碍、代谢健康及食物过敏等肠道免疫疾病的下一代疗法绘制了蓝图。
本研究获得食物过敏科学倡议组织（FASI）、美国国立卫生研究院、克罗恩病与结肠炎基金会、食物过敏研究与教育组织（FARE）以及克拉曼细胞观测站的资助。
关于FASI
食物过敏科学倡议组织（FASI）于2016年在麻省理工学院与哈佛大学博德研究所创立，2021年独立为501(c)3非营利组织。FASI汇聚了全美20多个顶尖实验室和100多名致力于破解食物过敏生物学机制的科学家。其跨学科协作方法旨在加速突破性疗法的交付，改变食物过敏患者的生活。FASI通过慈善捐赠支持研究，所有捐款100%直接用于科研。
引用文献
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