波恩大学和波恩大学医院开展的一项研究揭示了一种重要受体如何被抑制的机制。人类P2X4受体在慢性疼痛、炎症和某些类型的癌症中发挥着重要作用。波恩大学和波恩大学医院（UKB）的研究人员现已发现一种可以抑制该受体的机制。相关成果最近发表在《自然通讯》科学期刊上，为新药研发开辟了一条途径。
P2X4受体位于许多细胞的膜上。细胞膜像一层薄皮一样包围着细胞。该受体充当一个通常关闭的门道。它外面有一个闩锁，只能被一种非常特殊的分子——ATP（三磷酸腺苷）——按下。如果这种情况发生，受体就会打开，允许钙离子和钠离子流入细胞，从而改变细胞的行为方式。例如，具有P2X4受体的某些免疫细胞会被ATP激活，并向身体防御系统的其他部分求助。这会导致炎症。相反，一些神经细胞在这种方式被激活时会产生疼痛刺激。
"在慢性炎症或慢性疼痛等情况下，该受体通常过度活跃。一些肿瘤细胞也是如此——它们被ATP驱动而不断分裂，从而也能形成转移。"
波恩大学药物与药物化学系主任Christa Müller博士
全球制药公司都在寻找能够阻断该受体或至少使其敏感性降低的物质。然而，迄今为止只发现了极少数能够做到这一点的分子。其中之一是蒽醌衍生物PSB-0704（PSB代表波恩药物科学），这是Müller研究团队开发的。"我们想弄清楚它实际上做了什么，同时利用这些知识来帮助开发更好的药物，"Müller说，她同时也是波恩大学跨学科研究领域（TRA）"生命与健康"、"物质"和"可持续未来"的成员。
快速冷冻分子
她的研究团队近年来一直在为此开发结构生物学方法。然而，他们此前一直无法将受体与抑制剂一起结晶，以便了解结合状态的结构。"这就是为什么我们转而使用一种名为冷冻电镜（cryogenic electron microscopy）的特殊方法，"该论文的主要作者、最近在美国接受博士后职位的Jessica Nagel博士解释道。"对于这种方法，我们制备了P2X4受体和蒽醌衍生物PSB-0704的溶液，然后迅速冷冻。由此形成的冰膜包含数百万个受体分子以及结合的抑制剂，我们可以在电子显微镜下检查它们。"
Nagel和Müller与波恩大学医院的研究人员合作分析数据，特别是与私人讲师Gregor Hagelüken博士合作。波恩大学医院结构生物学研究所拥有丰富的经验，了解分子如何相互作用。由于分子复合物在冰中以不同的方向存在，因此可以在显微镜下从不同角度观察它们。"我们可以通过特殊软件组合这些视图来生成详细的3D图像，"Hagelüken解释道。
这种方法使研究小组能够识别抑制剂与受体结合的位点及其影响。"当抑制剂结合时，它会导致P2X4分子的某些部分移动，使得离子通道无法再打开，"Müller的前博士生、进行了大部分研究的Jessica Nagel解释道。这意味着即使ATP与受体结合，门仍然保持关闭。
分子"橡皮筋"使结合口袋变小
PSB-0704抑制P2X4的打开。然而，这种物质的效果并不特别好，只有在相对较高的浓度下才开始产生抑制作用。研究人员现在明白了原因：该物质与受体中一个相当小的口袋结合，而PSB-0704分子并不太适合这个口袋。这是由于一种分子"橡皮筋"将口袋拉在一起。"我们已经开发出一种没有这种橡皮筋的受体，"Nagel说。"结果，PSB-0704抑制剂的效力几乎提高了700倍。"
这一结果提供了新的见解，将有助于设计更好的药物。"一方面，我们可以尝试设计在与P2X4受体结合前切断分子橡皮筋的药物，"Müller解释道。"另一种选择是寻找可以更容易地适合结合口袋的小分子。"
她的研究小组已经在这个课题上工作了很长时间：她的一位前员工Stephanie Weinhausen博士在计算机专家Vigneshwaran Namasivayam博士的支持下，十多年前就开始寻找抑制剂，并为他们最近的成功奠定了基础。最近发表的结果让人们有理由相信，在中期内有可能开发出能够更有效地抑制P2X4受体打开的新药。然而，Müller强调，前方仍有很长的路要走。"尽管如此，我们的联合研究现在已经提供了成功实现这一目标的基础。"
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