一组科学家在最新发表的观点文章中指出，多年研究尚未产生令人信服的证据证明肠道微生物组在自闭症谱系障碍(ASD)中起因果作用。他们指出，规模小、方法学薄弱的研究——以及这些研究吸引的媒体关注——帮助维持了一个未经证实的理论。在评估了该领域被引用最多的论文后，作者们得出结论，将肠道细菌与自闭症联系起来的说法已远远超出数据支持。他们指出，许多研究存在设计缺陷或夸大解释，这激发了公众的兴趣，并推动了益生菌、粪便移植和限制性饮食等实验性治疗的发展。
论文主要作者、爱尔兰都柏林圣三一学院遗传学和神经科学副教授凯文·米切尔博士向Medscape医学新闻表示："我们的核心信息是，临床医生和家庭在追求基于微生物组的自闭症干预措施之前应暂停一下。""微生物组假说的吸引力在于其可干预机制的概念，但我们的评估表明这些说法站不住脚。"该论文于11月13日在线发表在《神经元》杂志上。
流行观点，薄弱数据
过去十年中，随着自闭症诊断数量增加，科学家和家庭都在寻找超越遗传学的解释，肠道微生物可能对自闭症谱系障碍(ASD)有贡献的观点逐渐流行。"肠-脑轴"——即肠道细菌可能影响大脑功能和行为的假设途径——提供了一个看似可行的生物机制，可以通过治疗进行干预。对微生物组的兴趣也源于观察到ASD患者比同龄人更频繁地出现胃肠道问题。早期研究提出，"肠漏症"或微生物失衡可能导致消化和行为症状，这仍然是一个活跃但结果不一的研究领域。
然而，作者们认为，ASD诊断数量的明显增加主要是由更广泛的诊断标准、更高的认识度和改进的筛查所解释，而非患病率上升。他们还提出，肠道和微生物组的差异可能源于限制性饮食、基于感官的食物偏好或共享的遗传因素，而不意味着肠道细菌有任何因果作用。
米切尔及其同事批评了他们所描述的将肠道微生物组与ASD联系起来的自我强化研究体系。他们指出，许多研究"三角测量"了不一致的发现，相互引用作为证据，而这种联系仍未得到证实，而非汇聚于可靠的模式。他们的分析显示，在观察性研究、动物实验和小型临床试验中，结果在统计上薄弱、不一致且难以复现。
在人类研究中，许多高引用论文比较了ASD患者和非ASD患者的肠道微生物组，每组样本量仅为7-43名参与者，而有意义的比较需要数千人的样本量。
"死胡同？"
研究人员报告称，表观差异在更大规模或控制更好的研究中往往无法成立。使用兄弟姐妹作为对照或调整饮食和环境因素的后续研究表明，ASD患者与非ASD参与者之间的肠道微生物组成没有一致的差异。作者还指出了动物研究中的方法学问题。在一些最受关注的实验中，研究人员将ASD儿童的肠道细菌移植到无菌小鼠中，然后报告这些小鼠表现出"类似自闭症的行为"。
米切尔和他的合著者指出，这些研究使用了小样本、定义松散的行为测量和夸大效果的统计方法，使结果看起来比实际情况更可靠。
临床试验也有类似的局限性。大多数是开放标签试验，缺乏安慰剂对照，使用不一致的结果测量方法。即使是少数随机或盲法研究也统计效力不足，而最大的临床试验发现粪便移植组与安慰剂组之间没有显著差异。
"这三个领域的变异性都很大，这些研究根本无法形成一个连贯的故事，"英国牛津大学的发展神经心理学家、资深作者多萝西·毕晓普博士说，"当你仔细查看细节时，整个文献最初给人的支持性工作印象就瓦解了，研究与研究之间的发现几乎没有一致性。"
作者概述了未来研究的两个方向。一是继续研究但采用更严格的方法，包括清晰的假设、足够的统计效力、标准化方法、预先注册和发表前的重复验证。他们还敦促进行真正的三角测量，寻求不同方法之间的汇聚证据。
他们写道，另一种选择是承认该领域可能已经达到了"死胡同"，继续投入时间和资源可能不值得。尽管他们怀疑研究不会完全停止，但他们表示，继续研究的科学家首先应询问什么样的证据才能真正说服他们这是一条有成效的研究方向。
他们总结道："我们的印象是，自闭症-微生物组研究已经产生了自己的动力，但不一定走向任何地方。"
为科学辩护
南加州大学洛杉矶分校研究肠道代谢物如何影响大脑功能和行为的神经科学家莉萨·阿齐兹-扎德博士在评论这篇论文时表示，她的研究未被该观点文章引用。她承认需要更强有力、控制更好的研究来澄清微生物组在自闭症中的作用，但警告不要完全放弃该领域。
她对Medscape医学新闻表示："对早期方法学不够严谨的研究的回应不是放弃研究，而是开展未来更严谨的研究。"她说，任何自闭症模型都必须包括大脑作为肠道健康与行为之间的中介。"你不能有一个排除大脑的自闭症模型，"她指出，未来研究应整合微生物组、脑成像和行为数据，最好是在怀孕期间或婴儿早期开始的纵向研究中，此时因果效应最有可能。
她的实验室已经确定了微生物色氨酸代谢物、大脑活动和自闭症症状之间的联系，这表明了肠道生物化学可能影响神经处理的一个途径。她补充说，矛盾的结果在自闭症研究中很常见，但更大规模的合作研究和更好的控制可以带来更多的一致性。"在神经科学中，早期的MRI研究也显示出不一致的结果，直到数据集增大和方法改进，"她说，"我们应该在这里提供同样的耐心。"
亚利桑那州立大学生物设计研究所健康微生物组研究中心主任、教授罗莎·克雷马尼克-布朗博士在评论该论文时，反驳了该领域可能已达到死胡同的说法。她的研究是被批评中引用的研究之一，她表示批评文章淡化了其重要性。她对Medscape医学新闻表示："他们利用公认的方法学局限性，如小样本和开放标签设计，来最小化我们工作的影响。我们从未声称有因果关系。我们的研究表明胃肠道和某些自闭症相关症状有所改善，同时肠道微生物群和关键代谢物也发生了变化。"
她的团队正在对自闭症成人和儿童进行随机、安慰剂对照试验，以解决观点文章中提到的许多方法学弱点。"我们从家长那里亲身体验到，在我们的第一个开放标签研究中，我们改变了生活，"克雷马尼克-布朗说，"未来的研究必须通过更大规模、控制良好的试验，在追踪微生物和代谢变化的基础上继续推进。"
观点文章作者报告称没有获得资金支持，不存在利益冲突或披露事项。阿齐兹-扎德报告称没有相关利益冲突。她最近的研究得到了尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所和美国国防部的支持。克雷马尼克-布朗报告称拥有自闭症生物标志物和用于包括自闭症在内的各种疾病的微生物群转移疗法的待批准或已批准专利。她是自闭症诊断有限责任公司和肠-脑轴治疗公司的联合创始人。
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