CAR-T疗法最初为治疗白血病和淋巴瘤而开发，如今这项突破性治疗正被应用于自身免疫性疾病。以下是这种强效CAR-T细胞疗法的工作原理。（美联社动画/郝丽；制作/谢尔比·拉姆）
劳伦·尼尔加德
科学家们正尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他毁灭性自身免疫性疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。
当人体免疫细胞攻击自身而非提供保护时，当前疗法虽能抑制这种“友军误伤”，却无法修复根本病因。患者面临终身服用昂贵药物、注射或输液的困境，这些治疗伴随严重副作用，且往往无法有效控制病情。
“我们正进入一个新时代，”约翰斯·霍普金斯大学风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士表示，他正在研究部分潜在新疗法。这些疗法提供“一种我们从未见过的疾病控制方式”。
如何实现？研究人员正以多种方式改造功能失调的免疫系统，而不仅限于抑制，旨在比现有疗法更强大、更精准。
这些方法目前高度实验性，因潜在副作用，迄今主要限于已用尽常规疗法的患者。但参与早期研究的人们正急切寻求希望。
“我的身体到底出了什么问题？”35岁的纽约患者米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她曾因无法缓解的日常狼疮疼痛而哭泣。24岁确诊后，她的病情持续恶化，开始攻击肺部和肾脏。去年七月，当她呼吸困难、站立行走需人搀扶、无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼医疗中心的医生建议她参与一项源自癌症治疗的医院研究。冈萨雷斯此前从未听说过CAR-T疗法，但决定道：“我选择相信你。”经过数月时间，她逐渐恢复了精力和体力。
“我现在真的能奔跑，能追着孩子跑，”现已无痛无药的冈萨雷斯说，“我甚至忘了做回自己是什么感觉。”
“活体药物”重置失控免疫系统
CAR-T最初用于清除难治性血癌。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——即称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式失控。
美国在小鼠身上的部分研究显示CAR-T疗法可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的乔治·谢特博士将其用于一名常规治疗失败的重症年轻狼疮患者。自2021年3月单次输注后，该患者已持续缓解且无需其他药物。上月，谢特在美国风湿病学会会议上报告称，其团队逐步治疗了数十名患者，新增疾病包括肌炎和硬皮病——迄今复发率极低。
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格回忆道，这些早期结果“令人震惊”。
这引发了美国及海外针对日益增多的自身免疫疾病开展CAR-T疗法的临床试验热潮。
工作原理：名为T细胞的免疫战士从患者血液中过滤出来送至实验室，被编程以摧毁其B细胞“亲属”。经过化疗清除额外免疫细胞后，数百万份此类“活体药物”被重新输注回患者体内。专家表示，虽然自身免疫药物可靶向特定B细胞，却无法清除深藏体内的那些。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能最终失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除会重置免疫系统，因此当新B细胞最终形成时，它们将保持健康。
重编程失控细胞的其他途径
CAR-T过程艰辛、耗时且昂贵，部分原因在于其定制化特性。一项CAR-T癌症治疗可能耗资50万美元。目前部分公司正测试“即用型”版本，即提前使用健康捐赠者细胞制备的疗法。
另一种方法利用了今年诺贝尔奖核心的“和平卫士”细胞。调节性T细胞是T细胞的稀有亚群，能抑制炎症并遏制错误攻击健康组织的其他细胞。一些生物技术公司正改造类风湿关节炎等患者细胞——不同于CAR-T的攻击模式，这些细胞旨在平息自身免疫反应。科学家们还将另一种癌症治疗药物“T细胞衔接剂”用于新用途，此类药物无需定制工程。埃尔朗根的里卡多·格里沙贝尔-布耶博士解释道，这些实验室制造的抗体如同媒人，能引导人体现有T细胞靶向抗体生成的B细胞。他与谢特合作，同时研究CAR-T的潜在替代方案。
上月，格里沙贝尔-布耶报告称，对10名患者（疾病包括干燥综合征、肌炎和系统性硬化症）使用一种此类药物替沙妥单抗后，除一人外均显著改善，六人实现无药缓解。
下一代精准治疗方案
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格旨在更精准——而非清除大范围免疫系统——仅靶向“真正造成损害的极小群失控细胞”。科尼格表示，B细胞具有类似生物条形码的标识符，显示其可能产生错误抗体。其实验室研究人员正尝试设计仅标记“坏”B细胞进行摧毁的T细胞衔接剂，同时保留健康B细胞以抵抗感染。
在霍普金斯大学另一实验室，生物医学工程师乔丹·格林正开发一种借助信使RNA（mRNA）——即新冠疫苗所用遗传密码——指导免疫系统自我重编程的方法。
在格林的实验室，电脑屏幕闪耀着如星系般色彩斑斓的光点。这是一个生物学地图，显示小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素生成的失控T细胞，黄色代表和平卫士调节性T细胞——后者数量处于劣势。
格林团队计划利用mRNA指令特定免疫“指挥官”遏制坏T细胞并增派和平卫士。他们将mRNA封装在可生物降解的纳米颗粒中，像药物般注射。格林表示，当正确免疫细胞接收到信息时，希望它们能“不断分裂，形成一支健康细胞大军来治疗疾病”。
若该星系般地图显示红色减少、黄色增多，研究人员将知道疗法奏效。人体研究预计还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防其发生？
科罗拉多大学安舒茨医学院的凯文·迪恩博士表示，一种针对1型糖尿病的药物“正开辟道路”。
1型糖尿病渐进发展，血液检测可发现潜在患者。一种替普利珠单抗疗程已获批用于延迟首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生成。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断这种破坏关节的疾病。
约30%血液中含特定自反应抗体的人最终将发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿胀疼痛前多年的免疫变化图谱。
迪恩表示，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员搜寻测试化合物的同时，他正主导另一项名为“StopRA：全国”的研究，以发现并学习更多高风险人群。
在所有这些前沿领域，仍有大量研究要做——且无绝对保证。CAR-T的安全性及其效果持久性存疑，但其在测试中进展最远。
佛罗里达州博卡拉顿60岁的艾莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的惊险住院。但当她同时罹患淋巴瘤时，CAR-T疗法向她敞开大门——尽管严重副作用延缓了康复，下月将迎来癌症与狼疮均无迹象的两周年。
“我记得某天醒来突然想到，‘天啊，我不再感觉生病了，’”她说。
此类结果让研究者充满乐观。
“我们从未如此接近——尽管我们不愿说出口——潜在治愈方案，”霍普金斯大学的科尼格表示，“我认为未来十年将永远彻底改变这一领域。”
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