辛辛那提儿童医院的科学家们与国际研究团队合作，揭示了肠道健康与血液癌症风险之间的一个令人惊讶的新联系——这可能会改变我们对衰老、炎症和白血病早期阶段的看法。
随着我们年龄的增长，或者在某些情况下，当肠道健康因疾病而受损时，肠道内壁的变化使得某些细菌的代谢产物能够渗入血液。其中一种由特定细菌产生的分子作为信号，加速了休眠的前白血病细胞的扩张，这是发展成完全白血病的关键步骤。
该团队的研究成果于2025年4月23日发表在《自然》杂志上，首次详细描述了这一过程。这项研究还表明，这种机制可能不仅影响白血病，还可能影响其他疾病，尤其是在患有克隆性造血功能障碍（CHIP）的老年人中。
“这项研究显著推进了我们对血液癌症如何发展和进展的理解，尤其是在老年人中。令人兴奋的是，我们可能有一种方法可以在这些前白血病细胞演变成更严重的疾病之前进行早期干预。”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗和研究中心主任Daniel Starczynowski博士说，他也是这项新研究的通讯作者。
“我们的研究表明，与年龄相关的肠道变化是血液癌症发展的一个非传统风险因素。因此，照顾好你的肠道可能比以往任何时候都更重要。”实验血液学和癌症生物学部助理研究员Puneet Agarwal博士说，他是这项研究的第一作者。
超过47万美国人患有白血病，每年有超过6.2万例新病例被诊断出来。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和结果（SEER）计划，预计2024年将有近2.4万人死于该疾病。虽然白血病的生存率有所提高，但它仍然是一个威胁生命的癌症，尤其影响65岁以上的老年人。科学家们长期以来一直在思考为什么年龄是如此重要的风险因素。现在，Starczynowski和他的同事们可能找到了一个令人信服的答案。
随着年龄的增长，肠道内壁变得更加通透，从而允许肠道内容物与血液系统之间更多的相互作用。在肠道内，各种常见的“革兰氏阴性”细菌在老年人中往往会增多，产生越来越多的一种名为ADP-庚糖的细菌糖。事实证明，当这种细菌副产物进入血液时会引起问题。
“ADP-庚糖在老年人的循环中独特存在，并有利于前白血病细胞的扩张。”Starczynowski说。“这种糖也在肠道受到破坏的年轻人中发现。”
这项研究涉及一系列复杂的实验，以解密ADP-庚糖如何像前白血病燃料一样发挥作用的机制。重要的是，研究团队发现了一种称为TIFAsomes的微小信号结构在细胞内形成，这表明ADP-庚糖可以激活前白血病血细胞的扩张。
事实上，研究团队开发了一种TIFAsome检测法，这是一种新的血液测试，可以检测血液循环中的ADP-庚糖活性。这个工具现在可供其他研究人员使用。
一旦能够测量这一过程，研究团队就能看到潜在的广泛影响。
克隆性造血功能障碍（CHIP）描述了一种情况，即一个人的血细胞逐渐获得突变，为疾病的发生成立条件。这些突变细胞然后复制多个副本或克隆。一些突变已知与血液癌症有关，但其他突变与其他疾病相关，包括心脏病、中风和炎症性疾病。
估计有10-20%的70岁以上成年人患有CHIP，但由于没有症状且常规筛查尚未存在，很少有人知道这一点。
在这项新研究中，研究人员生成了模拟CHIP的小鼠。在这些小鼠中，暴露于肠道细菌产生的ADP-庚糖后，早期前白血病细胞显著扩张。
“这是一个完美的风险风暴：与年龄相关的肠道微生物群和肠道通透性的变化，暴露于ADP-庚糖，以及前白血病细胞的存在。它们共同创造了一个支持有害前白血病细胞扩张的环境。”Starczynowski说。
一种阻止这一过程的潜在方法
在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童医院的研究团队确定，ADP-庚糖触发前白血病细胞扩张的能力直接依赖于突变血细胞中的一种受体蛋白ALPK1。
理论上，阻断该受体的功能可以防止CHIP发展成白血病并导致其他相关慢性疾病。然而，目前还没有用于抑制ALPK1的药物化合物。
研究团队探讨了几种可能的方法来破坏ALPK1途径。他们报告发现了一种差异制造候选物：由UBE2N基因产生的酶。当用UBE2N抑制剂处理前白血病细胞时，即使在ADP-庚糖存在的情况下，其扩张也显著受阻。
需要更多研究才能将这些基于小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。
“我们的目标之一是开发一种可用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将帮助我们继续前进。”Starczynowski说。
超越白血病的影响
越来越多的研究表明，CHIP也可能导致其他与年龄相关的疾病，包括心血管疾病、类风湿性关节炎、痛风和骨质疏松症。这些发现强调了肠道微生物群作为全身健康守门人的作用。
“CHIP正在成为一个主要的公共卫生问题。”Starczynowski说。“超过1000万老年人可能患有CHIP而不自知。我们的研究表明，保持肠道健康可能是预防血液疾病和其他与年龄相关的疾病的有力策略。”
个人如何降低自己的风险？
从发现肠道健康与白血病风险之间的联系到生产新药可能需要数年时间。在此期间，许多老年人可能会想知道他们能做些什么来最小化患CHIP的风险。
通过饮食调整或使用益生元或益生菌，可能更好地管理肠道健康。许多研究表明，可以通过调节肠道微生物群的组成和功能来实现这一点。
但针对CHIP，正确的饮食改变和准确有效的益生菌尚未确定，Starczynowski说。
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