一种长期用于帮助人们呼吸的药物可能很快也能帮助保护肝脏。南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员发现，一种常见的哮喘药物福莫特罗可能逆转MASH的关键症状，这是一种影响全球数百万人的严重肝脏疾病。
MASH，全称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎，当过量脂肪在肝脏中积聚并引发炎症和损伤时就会发展。随着时间推移，该疾病会导致肝脏瘢痕形成、器官衰竭并增加移植需求。病例数量随着肥胖和2型糖尿病的增加而持续上升，造成了日益增长的全球健康负担。
尽管该疾病很严重，但治疗选择仍然有限。研究人员表示，发表在《npj代谢健康与疾病》期刊上的新发现可能为新的、潜在更快的治疗路径打开大门，因为福莫特罗在人类中已有长期安全使用历史。
这一发现几乎是偶然开始的。
在Joshua Lipschutz医学博士的实验室中，科学家们最初研究福莫特罗是为了治疗糖尿病肾损伤。研究团队想知道这种药物是否能改善与糖尿病相关的肾脏损伤。
在这些实验中，研究人员注意到了一些令人惊讶的现象。用福莫特罗治疗的小鼠不仅显示出肾脏改善，而且肝脏中的脂肪似乎也减少了。
"Lipschutz说："我们有点意外地发现，肝脏损伤也逆转了。"Lipschutz是MUSC肾脏病学部门主任和Arthur Williams肾脏病学讲席教授。
这一观察引发了第二条专门针对肝脏的研究线。科学家们想知道同样的生物通路是否可能同时影响多个器官的代谢疾病。
这项工作涉及Lipschutz、Jessica Hartman博士和Don Rockey医学博士之间的合作。Brennan Winkler和Kristina Stayer是该研究的共同第一作者。
为了研究肝脏效果，研究人员使用了旨在模拟MASH的小鼠模型。雄性小鼠摄入高脂肪饮食，其中60%的热量来自脂肪。16周后，动物出现了明显的肝脏脂肪变性迹象，意味着肝脏中有危险的脂肪积聚。
此时，一些小鼠接受了为期四周的福莫特罗每日注射。其他小鼠则接受了对照治疗。
在显微镜下，差异非常明显。
未经治疗的小鼠显示肝脏组织中脂肪大量积聚。相比之下，用福莫特罗治疗的小鼠脂肪积聚要少得多。研究人员使用NAFLD活动评分(NAS)确认了这些变化，该评分测量脂肪积聚、炎症和细胞损伤。
"Lipschutz说："这实际上在多个不同层面上逆转了病理变化。"
在研究期间，该药物并未显著改变体重或肝脏重量。然而，肝脏组织本身看起来更健康，损伤更少。
研究人员随后调查了福莫特罗可能的工作原理。早期的肾脏研究表明，该药物可能改善线粒体功能。
线粒体通常被描述为细胞内的发电厂，因为它们产生能量。当线粒体不能正常工作时，细胞难以处理脂肪并维持健康的代谢。
在治疗过的小鼠中，研究人员发现了更高水平的PGC-1 alpha，这是一种控制线粒体生物发生的蛋白质，即创建新线粒体的过程。他们还观察到电子传输链复合物中的蛋白质增加，这些蛋白质帮助细胞产生能量。
使用电子显微镜，研究团队计算了肝细胞内的线粒体数量。接受福莫特罗的小鼠比未经治疗的动物拥有明显更多的线粒体。
"Lipschutz解释说："看起来福莫特罗通过增加线粒体生物发生来挽救损伤。它有点像给线粒体加油，让它们工作得更好。"
研究团队还测量了肝组织中的脂肪分子。治疗过的小鼠中甘油三酯和单甘油酯水平显著下降，表明该药物减少了有害的脂肪储存。
为了了解更广泛的生物效应，研究人员使用RNA测序分析了肝脏基因活性。他们发现福莫特罗改变了几个重要的代谢通路。
参与能量生产和氧化磷酸化的基因变得更加活跃。同时，与炎症、脂肪合成和组织重塑相关的基因活性降低。
该药物还降低了与脂质摄取和脂肪滴形成相关的基因活性。这些基因包括Cd36、Gpam和Plin2，它们都促进肝脏脂肪积聚。
有趣的是，虽然小鼠模型没有发展出主要的纤维化或瘢痕，但研究人员仍然观察到与细胞外基质产生相关的基因受到抑制。这引发了可能性，即更长的治疗期最终也可能减少肝脏瘢痕。
研究人员接下来在称为HepaRG细胞的人类肝细胞中测试了福莫特罗。他们将这些细胞暴露于棕榈酸和油酸中，这两种脂肪在西方饮食中很常见。这些脂肪酸导致细胞内形成大量脂滴。
当添加福莫特罗时，脂肪积聚急剧下降。
研究团队还测量了氧气消耗，这反映了细胞呼吸和能量产生。同时接受脂肪酸和福莫特罗治疗的细胞显示出最高水平的ATP连接呼吸，意味着线粒体产生了更多可用能量。
该药物还增加了CPS1的表达，这是一种在脂肪肝疾病中经常减少的关键线粒体酶。同时，福莫特罗降低了与肝脏损伤相关的炎症和组织重塑基因的表达。
总的来说，这些结果表明，在富含脂肪的条件下，该药物改善了代谢和细胞弹性。
为了查看这些发现对真实患者是否重要，研究人员分析了来自TriNetX美国协作网络的记录，该网络包含来自超过1.2亿患者的匿名健康数据。
研究团队确定了2016年至2025年间近6万名患有MASH的成年人。在根据人口统计学、药物和疾病严重程度匹配患者后，他们比较了那些被处方长效β-2激动剂和未被处方的患者之间的结果。
服用这些药物的患者肝硬化、腹水、静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征的发生率显著降低。他们的总体死亡率也较低。
研究人员警告说，这些数据仅显示关联，而非直接的因果证明。尽管如此，这些发现增强了对该药物值得进一步研究的信心。
福莫特罗的一个主要优势是医生已经了解其安全状况。该药物已用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病数十年。
"Lipschutz说："如果你能重新利用已经获批并安全使用的东西，那就是我们作为医师科学家的梦想。"
在研究开始时，还没有药物被批准用于MASH。现在有两种疗法，resmetirom和semaglutide可用，但它们仍然只有中等效果，并可能引起副作用。
研究人员认为，重新利用现有药物可以缩短开发时间线并降低患者成本。
然而，仍然存在重要问题。科学家需要确定对肝脏疾病最有效的剂量，吸入给药是否能充分到达肝脏，以及随着时间推移效益的持久性。
"Lipschutz指出："并非所有在小鼠身上有效的东西在人类身上都有效。"
这项研究可能有助于重塑医生治疗代谢疾病的方式。MASH和糖尿病肾病经常同时发生，因为它们都源于胰岛素抵抗和代谢功能障碍。一种针对这两种情况的单一疗法可以改善数百万患者的护理。
这些发现还突显了药物再利用日益重要的作用。由于福莫特罗已经有既定的安全历史，成功的临床试验可以比开发全新药物更快地加速获得新治疗。
研究人员目前正在招募针对糖尿病肾病的临床试验患者。由于超过60%的这些患者也患有MASH，该研究也可能提供有关药物肝脏效果的宝贵见解。
"Lipschutz说："如果你能用一种重新利用的、相对安全、廉价的药物来治疗他们，那可能真的很好。"
研究结果可在《npj代谢健康与疾病》期刊在线获取。
【全文结束】