最近的研究表明，与长寿相关的APOE2基因变体有助于人类神经元保持基因组完整性并抵抗细胞衰老，这为它对阿尔茨海默病的保护作用提供了一种可能的机制解释。
携带载脂蛋白E基因APOE2版本的人被发现更有可能活到高龄，并且对阿尔茨海默病具有部分保护作用，然而科学家们一直难以解释这种效应背后的生物学机制。
现在，来自美国加利福尼亚州诺瓦托的巴克衰老研究所的一项研究表明，APOE2帮助人类神经元保持DNA完整并抵抗细胞衰老——一种随着年龄增长而累积的受损和功能障碍状态，这会导致神经退行性疾病。
这些发现将注意力从载脂蛋白E在胆固醇运输中的既定作用，转移到了该基因一个不太为人所知的功能——它在脑细胞随着年龄增长如何保持基因组完整性方面的作用。研究表明，APOE2可能通过增强细胞对DNA损伤的反应并减少神经元进入衰老的倾向来支持神经元健康，这一过程与年龄相关疾病越来越相关。
"多年来，我们都知道APOE2携带者往往寿命更长，阿尔茨海默病风险较低，但保护机制一直像一个'黑匣子'，"资深作者、巴克研究所教授Lisa M. Ellerby博士说。
"我们的研究表明，APOE2神经元更善于预防和修复DNA损伤，它们抵抗导致晚年衰退的细胞衰老过程。我们的发现指出了全新的治疗方向，"她说。
载脂蛋白E有三种常见形式：APOE2、APOE3和APOE4。这些变体仅在两个氨基酸上有所不同，但在大脑衰老方面与显著不同的结果相关。APOE4是晚发性阿尔茨海默病（通常在65岁后发病）最强的已知遗传风险因素，而APOE2在人群研究中一直与卓越长寿和降低的痴呆风险相关。APOE3是最常见的形式，通常被视为与APOE2和APOE4比较的参考变体。
为了隔离载脂蛋白E本身对神经元衰老的贡献，巴克研究所团队使用了经过基因工程改造的人类诱导多能干细胞(iPSCs)，这些细胞仅在APOE基因座上有所不同。诱导多能干细胞是被重编程为干细胞样状态的成体细胞，可以被引导形成不同类型的细胞。这种方法使研究人员能够在受控的人类细胞系统中比较APOE2、APOE3和APOE4的效果。
研究人员从这些细胞生成了两种类型的脑神经元：
- 抑制性γ-氨基丁酸能神经元
- 兴奋性谷氨酸能神经元
γ-氨基丁酸是大脑的主要抑制性神经递质，而谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。通过研究这两种细胞类型，研究团队能够评估APOE变体的影响是否仅限于一种神经元群体，还是代表了神经元衰老的更广泛特征。研究人员还检查了携带人类APOE2、APOE3或APOE4的年老小鼠的海马组织。海马是大脑中与记忆相关的关键区域，在阿尔茨海默病中特别容易受损。
研究发现，APOE2神经元积累的DNA损伤更少。整体和单细胞RNA测序显示，APOE2 γ-氨基丁酸能神经元强烈上调了DNA修复和损伤反应通路。相比之下，APOE4神经元显示与阿尔茨海默病相关的转录特征。对DNA链断裂的直接测量证实，APOE2神经元携带的损伤显著减少，这表明保护性变体可能帮助神经元在衰老过程中维持基因组稳定性。
APOE2神经元也更有效地抵抗衰老。当研究团队通过辐射或化疗药物多柔比星对兴奋性神经元施加压力时，APOE2神经元显示出较低水平的衰老标志物，包括p16和αB晶状体蛋白。与APOE3和APOE4神经元相比，它们的核仁更小，核结构保存得更好。这些特征很重要，因为衰老细胞可以分泌炎症和破坏组织的信号，而核结构的破坏与细胞衰老和DNA维护受损有关。
该研究还表明，APOE2的保护作用可能不完全是遗传的。当研究人员向APOE4神经元添加重组APOE2蛋白时，他们观察到辐射暴露后DNA损伤信号减少。这初步表明APOE2相关的保护可能原则上可以通过治疗干预进行转移，尽管作者警告说，在考虑这种方法在临床上可行之前，还需要进一步的研究。
来自小鼠模型的证据支持了人类神经元中的观察。年老的APOE2敲入小鼠脑组织在海马体中显示出比APOE3或APOE4小鼠更小的核仁、更高水平的核支架蛋白Lamin A/C以及保存更好的异染色质。异染色质是DNA的一种紧密包装形式，有助于调节基因活性并维持基因组稳定性。这些特征与更健康的脑衰老相关，并进一步证明APOE2可能有助于维持神经元核的结构完整性。
细胞衰老和累积的DNA损伤现在已被认为是衰老和年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的主要驱动因素。这项研究将APOE2置于这一更广泛的生物学框架内，将一个主要的长寿相关基因与衰老的两个最受研究的标志联系起来。
"到目前为止，APOE领域的研究主要集中在脂质处理和淀粉样β生物学上，"Ellerby说。
"通过显示APOE等位基因也调节神经元如何保护其基因组，这项研究将一个主要的长寿基因与衰老的两个最活跃研究的标志联系起来，"她补充道。
Ellerby表示，这些发现表明，旨在增强DNA修复或清除大脑中衰老细胞的治疗策略可以模拟APOE2提供的一些自然保护。在未来，这些方法可能与携带高风险APOE4变体的人群相关。然而，该研究仍然是机制性和临床前的，并未确立阿尔茨海默病的治疗方法。
"让我们惊讶的是，这种图景在两种非常不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织中都是一致的，"共同第一作者、巴克研究所博士后研究员Cristian Gerónimo-Olvera博士说。
"APOE2神经元不仅在基础状态下损伤更少，它们在压力下恢复得更快，"他总结道。
作者指出，APOE2稳定核膜和支持DNA修复的确切分子机制仍有待确定。未来的研究将评估APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法是否可以在APOE4携带者中提供类似的保护，APOE4携带者是阿尔茨海默病遗传风险最高的人群。
尽管如此，这项工作为APOE2如何促进长寿和降低痴呆风险提供了一条更清晰的生物途径，并将治疗讨论从胆固醇代谢和淀粉样β扩大到包括基因组维护和细胞衰老领域。
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