摘要
背景
越来越多的证据表明，SARS-CoV-2感染的急性期（前30天）过后，新冠患者可能会出现各种后急性期后遗症，包括糖尿病。然而，新冠病程后急性期糖尿病的风险和负担尚未得到全面表征。为填补这一知识空白，我们旨在研究在SARS-CoV-2感染后存活30天的人群中，后急性期新发糖尿病的风险和负担。
方法
在这项队列研究中，我们利用美国退伍军人事务部的全国数据库，建立了一个队列，其中包括181,280名在2020年3月1日至2021年9月30日期间新冠检测呈阳性并在感染后30天内存活的参与者；一个当代对照组（n=4,118,441），该组参与者在2020年3月1日至2021年9月30日期间入组；以及一个历史对照组（n=4,286,911），该组参与者在2018年3月1日至2019年9月30日期间入组。所有对照组均无SARS-CoV-2感染证据。三个比较组的所有参与者在队列入组前均无糖尿病，中位随访时间为352天（四分位距245-406天）。我们使用逆概率加权生存分析，包括预先定义和算法选择的高维变量，来估计新冠后急性期新发糖尿病、抗高血糖药物使用以及两者综合结局的风险。我们报告了两种风险衡量指标：风险比（HR）和每1000人12个月时的负担。
发现
在疾病后急性期，与当代对照组相比，新冠患者表现出新发糖尿病风险增加（风险比1.40，95%置信区间1.36-1.44）和额外负担增加（每1000人12个月时增加13.46例，95%置信区间12.11-14.84）；抗高血糖药物使用风险增加（1.85，1.78-1.92）和额外负担增加（12.35，11.36-13.38）。此外，分析估计新发糖尿病或抗高血糖药物使用的综合终点风险比为1.46（95%置信区间1.43-1.50），每1000人12个月时额外负担为18.03例（95%置信区间16.59-19.51）。后急性期结局的风险和负担根据新冠急性期的严重程度（患者是否未住院、住院或入住重症监护室）呈梯度增加。所有结果在使用历史对照组作为参照类别的分析中均保持一致。
解释
在后急性期，我们报告了与同期入组且未感染SARS-CoV-2的对照组人群以及疫情前历史对照组相比，新冠患者新发糖尿病和抗高血糖药物使用风险及12个月负担均增加。新冠后急性期护理应包括糖尿病的识别和管理。
资金支持
美国退伍军人事务部和美国肾病学会。
研究背景
越来越多的证据表明，SARS-CoV-2感染的急性期（前30天）过后，新冠患者可能会经历后急性期后遗症——称为长新冠——这可能涉及肺部和肺外器官系统的多种表现，包括糖尿病结局。尽管糖尿病和其他糖代谢异常在新冠急性期已被广泛报道，但对于新冠后急性期糖尿病及相关结局的风险和负担了解较少。对新冠后急性期糖尿病风险和负担的详细评估，对于制定新冠后急性期护理策略至关重要。
在本研究中，我们利用美国退伍军人事务部（VA）的全国医疗保健数据库，即退伍军人健康管理局（VHA）数据库，建立了一个美国退伍军人队列，这些退伍军人在2020年3月1日至2021年9月30日期间感染新冠并在感染后30天内存活，以及两个对照组——一个当代对照组，由2019年使用VHA服务的非新冠感染者组成，以及一个历史对照组，由2017年使用VHA服务的非新冠感染者组成。这些队列被纵向随访，以估计整体队列中以及根据急性期疾病护理环境（未住院、住院或入住重症监护室）分类的新发糖尿病、抗高血糖药物使用以及这些终点的综合结局的风险和负担。
研究方法
研究设计和参与者
我们进行了一项队列研究，使用来自美国VA的数据，VA运营着美国最大的全国性综合医疗保健系统，为从美国武装部队退役的退伍军人提供医疗服务。我们确定了2019年VHA的6,242,360名用户。其中，285,656名在2020年3月1日至2021年9月30日期间有新冠阳性检测记录。然后，我们选择了271,689名在新冠阳性检测后30天仍存活的参与者。检测呈阳性的日期被设定为T₀。
在2019年VHA的6,242,360名用户中，有5,961,637名参与者在2020年3月1日仍存活，其中5,689,948名不属于新冠组。为确保当代对照组具有与新冠组相似的随访分布，我们根据新冠组的T₀分布为当代对照组分配T₀。5,479,834名当代对照参与者在T₀时仍存活，其中5,460,230名在T₀后30天仍存活。
此外，我们通过确定2017年使用VHA的6,462,011名参与者，构建了一个历史对照组，其中6,151,063名参与者在2018年3月1日仍存活。在不属于新冠组的5,900,962名参与者中，T₀被分配为新冠组T₀分布前2年。5,712,311名参与者在T₀时仍存活，其中5,695,490名在T₀后30天仍存活。
为评估新发糖尿病事件，我们进一步排除了在T₀前1年内有糖化血红蛋白（HbA₁c）>6.4%（46 mmol/mol）记录、国际疾病分类10（ICD-10）糖尿病诊断或糖尿病药物使用的人，最终得到181,280名新冠组参与者、4,118,441名当代对照组参与者和4,286,911名历史对照组参与者的分析队列。三个队列构建的详细描述包含在附录（第2页）中。
新冠组进一步分为未住院（n=162,096）、因新冠住院（n=15,078）或在疾病急性期入住重症监护室（n=4,106）的患者。随访结束于2021年12月20日（新冠组和当代对照组）和2019年12月20日（历史对照组）（附录第2页）。
该研究获得圣路易斯VA医疗保健系统机构审查委员会批准，该委员会授予知情同意豁免。
数据来源
我们使用了来自美国VA的数据。VA企业数据仓库（CDW）提供了人口统计学和临床数据。诊断信息来自VA CDW的住院和门诊就诊域。实验室测量数据从CDW实验室结果域收集，药物数据从CDW门诊药房域和CDW条码药物管理域收集。新冠相关信息来自VA新冠共享数据资源。区域剥夺指数被用作参与者居住地点背景劣势的综合衡量指标。
结局指标
新冠后急性期糖尿病结局在T₀后30天至随访结束期间进行评估。糖尿病状态基于ICD-10代码（E08.X至E13.X）或糖化血红蛋白测量值>6.4%（46 mmol/mol），后者基于逻辑观察标识符名称和代码（LOINC）确定。抗高血糖药物使用基于超过30天的糖尿病药物处方记录定义。综合终点被定义为糖尿病或抗高血糖药物使用的首次发生。
协变量
我们使用预先定义的协变量和算法选择的高维协变量来调整组间基线特征的差异。预先定义的协变量基于先前知识选择。协变量在T₀前1年内评估。预先定义的基线变量包括年龄、种族（白人、黑人或其他种族）、性别、区域剥夺指数、BMI、吸烟状态（当前吸烟者、前吸烟者或从不吸烟）、长期护理使用情况（包括养老院和辅助生活中心）、门诊和住院就诊次数，以及糖化血红蛋白测量次数。包括癌症、心血管疾病、脑血管疾病、慢性肺病、痴呆、HIV、高脂血症和外周动脉疾病在内的合并症也被列为预先定义的协变量。此外，我们还调整了包括估算肾小球滤过率（eGFR）和糖化血红蛋白在内的实验室检测结果；包括收缩压和舒张压在内的生命体征；以及包括类固醇使用在内的药物。BMI、血压、eGFR和糖化血红蛋白的缺失率分别为1.02%、1.28%、6.20%和15.43%。应用基于年龄、种族、性别和组别分配的均值填补来处理缺失值，连续变量被转换为限制性三次样条函数以考虑潜在的非线性关系。
为进一步增强对潜在混杂因素的调整，并补充我们预先指定的变量列表，我们从诊断、药物和实验室检测结果等数据域中算法选择并调整了潜在混杂因素。我们获得了队列参与者在T₀前1年内的所有患者就诊数据、处方数据和实验室数据。我们将70,000多个ICD-10诊断代码基于临床分类软件精炼版（2021.1版）分类为540个诊断类别，该软件由医疗保健研究和质量机构作为医疗保健利用项目的一部分开发。我们基于VA药物分类系统将3,425种药物分类为543个药物类别。总共从38项实验室测量中识别出62项实验室检测异常，基于LOINC。由于在组内发生少于100例的罕见情况可能不足以描述该组的特征，因此仅将每组内发生超过100例且未包含在预先定义变量中的诊断、药物或实验室检测异常用于进一步估计新冠组分配的单变量相对风险。选择了具有最强单变量相对风险的前100个变量。该选择过程独立地对新冠组与当代对照组、以及新冠组与历史对照组进行。
统计分析
报告了新冠组和对照组的基线特征以及组间标准化均值差异。为估计新冠与后急性期糖尿病结局之间的关联，使用高维倾向评分来调整新冠组和对照组在基线处的差异。对于每个研究组，使用包括预先定义的100个算法选择的高维变量的逻辑回归来估计倾向评分，即分配到目标人群的概率，目标人群被定义为2019年（新冠首次感染发生前一年）的VHA用户。然后，通过将之前逻辑回归的倾向评分除以1减去倾向评分，为每位参与者构建逆概率权重。然后将逆概率加权应用于Cox生存模型，以估计新冠与糖尿病结局之间的关联。估计了两种风险衡量指标，包括调整后的风险比（HRs）和额外负担。为生成额外负担，基于随访12个月时的生存概率，估计每组中糖尿病结局在12个月时的负担。通过比较组间生存概率的差异并转换为事件率差异，估计了与对照组相比，新冠在12个月时每1000人的额外负担。比较在新冠组与当代对照组之间进行，并独立地在新冠组与历史对照组之间进行。然后在亚组中重复分析，基于年龄（≤65岁和>65岁）、种族（白人和黑人；由于此类别内的异质性，未对其他种族类别进行亚组分析）、性别（男性和女性）、BMI类别（>18.5至≤25 kg/m²；>25至≤30 kg/m²；和>30 kg/m²）、区域剥夺指数四分位数和糖尿病风险评分四分位数。使用逻辑回归构建糖尿病风险评分，以预测1年内发生综合糖尿病结局的概率。风险评分基于对照组内的糖尿病风险因素构建，包括年龄、种族、性别、BMI、糖化血红蛋白、心血管疾病、高血压和高脂血症状态。然后将该风险评分应用于新冠组，以评估新冠暴露前的糖尿病结局风险。
为更好地了解哪些新冠患者更可能经历后急性期新冠糖尿病事件，我们估计了包括糖尿病风险评分、年龄、种族、心血管疾病、高血压、高脂血症、糖尿病前期状态（糖化血红蛋白>5.6%且<6.4%）和BMI类别在内的风险因素对新冠30天幸存者中糖尿病结局的影响。我们在每个新冠亚组内构建逻辑回归，以估计分配到目标人群的概率，条件是除亚组定义外的协变量。然后计算逆概率权重，并使用生存模型检查这些风险因素对糖尿病结局的风险比和负担。
然后，我们将新冠组分为三个互斥组，基于疾病急性期的护理环境；即，在新冠阳性检测后30天内，患者是否未住院、住院或入住重症监护室。对每个护理环境组应用逻辑回归以估计逆概率权重。然后应用Cox生存模型与逆概率加权，并报告风险比、负担和额外负担。
为测试我们发现的稳健性，我们应用了另一种分析计划。仅选择具有完整数据且随访至少12个月的队列参与者，并在12个月时进行删失（新冠组n=62,110和当代对照组n=1,277,659）。使用多变量逻辑回归调整预先定义的协变量来估计队列参与者的倾向评分。然后基于整体队列中每组的比例构建平均治疗效果权重。然后应用加权逻辑回归来估计结局发生的比值比和预测概率。通过广义估计方程估计方差，该方法考虑了权重应用后参与者内部的相关性。
我们还进行了多个额外的敏感性分析，以测试对主要方法规格变化的结果稳健性。首先，我们在分析中额外调整了队列入组月份，考虑到可能存在时间混杂效应。第二，我们基于随访期间的第二次发生来定义结局。第三，我们使用300个算法选择的高维变量（而非主要分析中使用的100个）来调整潜在的额外混杂因素。第四，相反，我们仅使用预先定义的协变量（即，不使用高维变量）来估计关联。第五，我们使用重叠加权来估计关联。第六，我们应用双重稳健调整方法，在应用逆概率加权后进一步调整协变量。第七，为进一步解决缺失数据问题，我们基于完全条件规范回归方法生成了十个插补数据集并估计了结果。第八，为消除急性期感染期间类固醇使用的影响，我们额外调整了急性期感染期间的类固醇使用。最后，为减少随访期间对新冠患者增加监测带来的偏倚，我们将随访期间的门诊就诊次数、住院次数和糖化血红蛋白测量次数作为时变变量额外调整。
为评估我们方法的成功，我们首先测试了新冠与死亡风险之间的关联，作为阳性结局对照——已建立的证据表明预期存在关联。为检测虚假偏倚的存在，我们首先检查了新冠与基于诊断代码的结局（包括助听器使用和痤疮）之间的关联，以及分别检查了新冠与基于实验室的结局（包括血清白蛋白>5 g/dL、总蛋白>8.5 g/dL、血清钾>5.1 mmol/L、血清钙>10.5 mg/dL和高密度脂蛋白<40 mg/dL）的风险之间的关联，作为阴性结局对照——没有证据表明预期存在关联。成功重现已建立的知识（阳性结局对照），以及阴性对照的成功应用，将减少对队列构建、研究设计、分析方法、结局确定、残余混杂和其他潜在偏倚相关担忧。
当应用权重时，使用稳健sandwich估计器来估计方差。对于所有分析，95%置信区间不包括1或p值<0.05被视为统计显著性的证据。分析使用SAS Enterprise Guide（版本8.2）进行，结果使用SAS Enterprise Guide（版本8.2）和R（版本4.0.4）进行可视化。
资金来源角色
研究资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何作用。
研究结果
总体上，从2020年3月1日至2021年9月30日招募了4,299,721名美国退伍军人；181,280名在新冠组，4,118,441名在当代对照组。新冠组的中位随访时间为352（四分位距244-406）天，当代对照组为352（245-406）天，分别对应163,881人年和3,763,155人年的随访。
为测试结果的一致性，我们还建立了一个历史队列，包括4,286,911名参与者，中位随访时间为352（四分位距245-406）天，对应3,916,979人年的随访。
附录（第8-9页）提供了历史对照组、当代对照组和新冠组在加权前的人口统计学和健康特征；加权后的特征在表1中提供。加权前后的结局绝对数量和发生率也在附录（第10-11页）中提供。大多数新发糖尿病结局为2型糖尿病；在未加权和加权队列中，新冠组中基于ICD的结局中1型糖尿病的比例分别为0.68%和0.71%。
对于所有分析，我们提供两种风险衡量指标：首先，我们估计了新发糖尿病结局的调整后风险比；其次，我们估计了与对照组相比，新冠在12个月时每1000人的额外负担。应用逆概率加权后对协变量平衡的评估表明，对于预先定义的协变量、我们算法选择的高维协变量以及未选择的协变量，标准化均值差异均小于0.1（表明平衡良好）（表1和附录第3页）。
与当代对照组相比，新冠30天幸存者表现出新发糖尿病风险增加（风险比1.40，95%置信区间1.36-1.44）和额外负担增加（每1000人12个月时增加13.46例，95%置信区间12.11-14.84）；抗高血糖药物使用风险增加（1.85，1.78-1.92）和额外负担增加（12.35，11.36-13.38）。估计新发糖尿病或抗高血糖药物使用的综合终点风险的分析产生了1.46（95%置信区间1.43-1.50）的风险比，以及每1000人12个月时18.03例（16.59-19.51）的额外负担（图1和附录第4、12页）。
亚组分析表明，新冠与所有年龄（≤65岁和>65岁）、种族（白人和黑人）、性别（男性和女性）、BMI类别（>18.5至≤25 kg/m²，>25至≤30 kg/m²，和>30 kg/m²）以及区域剥夺指数四分位数组的糖尿病结局风险增加相关。我们随后根据糖尿病风险评分四分位数检查了关联；结果表明，新冠与所有风险评分四分位数（包括最低风险评分四分位数）的糖尿病结局风险增加相关（附录第13-14页）。
我们进一步检查了根据感染急性期严重程度（未住院、住院和入住重症监护）划分的后急性期新发糖尿病、抗高血糖药物使用和综合结局的风险和负担；这些组在加权前后的详细人口统计学和健康特征在附录（第15-18页）中提供。应用权重后对协变量平衡的评估表明协变量得到了良好平衡。与当代对照组相比，后急性期新发糖尿病、抗高血糖药物使用和综合结局的风险和负担根据急性感染的严重程度呈梯度增加（图2和附录第19页）。
我们在考虑历史对照组作为参照类别的分析中检查了新冠与糖尿病之间的关联。结果表明，与历史对照组整体以及所有检查的亚组相比，新冠与糖尿病结局风险增加相关（附录第5-6、20-22页），并且与评估新冠与当代对照组的分析结果一致。
我们随后在考虑新冠组与历史对照组相比的急性期新冠感染护理环境中进行了分析。结果表明，糖尿病结局的风险根据感染急性期的护理强度呈梯度增加，并且与考虑新冠组与当代对照组相比的分析结果一致（附录第7、23-27页）。
为更深入地了解谁面临后急性期糖尿病结局的最高风险，我们在感染新冠后存活30天的人群中进行了分析，以确定面临新发糖尿病、抗高血糖药物使用和综合结局最高风险的个体特征。我们发现，随着糖尿病风险评分四分位数的增加，风险和负担呈梯度增加（图3A）。65岁以上人群的风险和负担高于65岁以下人群。黑人参与者表现出比白人参与者更高的风险和负担。患有心血管疾病、高血压、高脂血症或糖尿病前期的人也表现出比没有这些疾病的人更高的风险和负担。与BMI>18.5 kg/m²至≤25 kg/m²相比，BMI>25 kg/m²至≤30 kg/m²或BMI>30 kg/m²的人群中，风险和负担呈梯度增加（图3B和附录第28页）。
为测试我们结果的稳健性，我们应用了另一种分析方法，在具有至少1年随访的参与者中使用基于预先定义协变量的逆概率加权逻辑回归。糖尿病结局的风险和负担与主要发现一致（附录第29页）。
所有敏感性分析均产生与主要分析一致的结果（附录第30页）。
为测试我们的方法是否会重现已建立的关联，我们将死亡作为阳性结局对照进行检查；结果表明，新冠与更高的死亡风险相关（风险比1.49，95%置信区间1.44-1.55；附录第31页）。
我们随后测试了新冠与助听器使用风险之间的关联，并独立地测试了新冠与痤疮风险之间的关联，作为两个基于ICD-10的阴性结局对照，其中没有先前知识表明预期存在关联。结果表明，新冠与助听器使用或痤疮风险之间不存在关联。我们还额外测试了新冠与基于实验室的阴性结局对照（包括血清白蛋白>5 g/dL、总蛋白>8.5 g/dL、血清钾>5.1 mmol/L、血清钙>10.5 mg/dL和高密度脂蛋白<40 mg/dL）之间的关联。结果表明，新冠与任何基于实验室的阴性结局对照均不存在关联（附录第31页）。
讨论
在这项涉及新冠参与者、当代对照组和历史对照组的研究中，我们提供了证据，表明感染后30天，新冠幸存者表现出新发糖尿病和抗高血糖药物使用风险和负担增加。所有结局的风险和负担在未住院人群中显著，并根据感染急性期的护理环境呈梯度增加。与历史对照组相比，风险和负担也保持一致。总体而言，我们的结果表明，新冠急性期过后，幸存者面临新发糖尿病和抗高血糖药物使用风险增加；因此，糖尿病应被视为多方面长新冠综合征的一个组成部分。新冠患者的后急性期护理策略也应整合糖尿病的筛查和管理。
我们的发现意义明确。在疾病后急性期，新冠与新发糖尿病风险显著相关。尽管风险和负担根据急性感染的严重程度（以护理环境为代理）而增加，但它们在未因新冠住院的人群中明显且不微不足道——该群体代表了大多数新冠患者。例如，未住院个体中糖尿病的额外负担为每1000人12个月时增加8.28例。鉴于感染新冠的人数众多且不断增加（截至2022年3月15日，全球超过4.5亿人），这些绝对数字可能转化为显著的总体人群负担，并可能进一步加剧已经不堪重负的医疗系统。世界各地的政府和医疗系统应做好准备，筛查和管理新冠的糖代谢后遗症。尽管后急性新冠诊所的最佳组成尚不明确，但本报告的证据表明，这些诊所应包括对糖尿病的关注和护理。
我们的方法通过与同时期暴露于大流行相同背景力量（例如经济、社会和环境压力）的当代对照组以及代表不受大流行影响的基线的疫情前历史对照组进行比较，来检查糖尿病的风险和负担。与当代和历史对照组相比，新冠始终表现出糖尿病风险增加，表明新冠患者对糖尿病的易感性增强。
我们的亚组分析表明，即使在新冠暴露前糖尿病风险较低的人群中，与当代和历史对照组相比，风险也有所增加。此外，我们对新冠患者中谁面临糖尿病风险的分析表明，新冠与糖尿病之间的关系根据糖尿病基线风险呈梯度关联，表明糖尿病可能在低风险人群中表现出来（与对照组相比），并且新冠可能放大基线风险，并进一步加速已经处于高风险个体中疾病的显现。
关于新冠与糖尿病联系的研究通常受到随访时间短的限制，大多数研究调查住院个体中的结局。儿童和年轻人中的证据不一致。一项针对250多万儿童（年龄<18岁）的两个大型数据库的研究表明，与没有新冠的儿童相比，新冠儿童新发糖尿病的风险更高。此外，与新冠前急性呼吸道感染相比，新冠儿童新发糖尿病的风险更高。该研究未报告1型或2型糖尿病的比例。一项尚未经过同行评审的针对180万年龄小于35岁人群的分析表明，在SARS-CoV-2感染后30天内而非30天后，1型糖尿病风险增加。成人研究通常更为一致，显示新冠患者糖尿病风险增加。我们的研究阐明了这一点，并提供了新冠诊断后1年，包括未住院和住院个体中风险增加的证据；并且我们队列中>99%的糖尿病诊断与2型糖尿病相关。
新冠与糖尿病风险之间关联的潜在机制尚未完全明确。几种胰腺细胞类型表达SARS-CoV-2进入人体细胞所依赖的三种蛋白质（血管紧张素转换酶2受体蛋白、TMPRSS2酶蛋白和神经纤毛蛋白1）。证据表明，SARS-CoV-2可以感染并复制于胰岛素产生胰腺β细胞，随后导致胰岛素产生和分泌受损。然而，体外SARS-CoV-2感染的人类胰岛表现出主要是非细胞病理性的轻度细胞扰动和炎症反应——表明仅靠胰腺细胞的直接感染不太可能完全解释新冠患者中新发糖尿病。其他可能的解释包括自主神经功能障碍、过度激活的免疫反应或自身免疫，以及导致胰岛素抵抗的持续低度炎症。也有可能新冠患者可能不同地经历了大流行期间的某些更广泛背景变化（社会、经济、环境等），这些变化可能间接促成了本研究中评估的结局。
本研究有几个优势。我们利用美国退伍军人事务部电子医疗保健数据库的广度和深度，建立了一个大型国家退伍军人队列，无糖尿病史，以调查新冠与糖尿病结局风险之间的关联。我们使用两个大型对照组（当代和历史对照组）测试了关联，这种方法使我们能够推断，新冠与糖尿病风险之间的关联与疫情前和疫情期间之间的更广泛时间变化无关，而是可能通过直接和间接途径与新冠暴露本身相关。我们的协变量规范方法包括基于先前证据选择的22个预先定义变量，以及从包括诊断代码、处方记录和实验室检测结果在内的高维数据域中算法选择的100个变量。我们在疾病严重程度尺度上评估了几个新发糖尿病结局，包括糖尿病诊断和抗高血糖治疗的启动。我们在多个敏感性分析中测试了方法的稳健性，并成功应用了阳性和阴性结局对照。我们在比值尺度（风险比）和绝对尺度（每1000人12个月时的负担）上提供了风险估计。绝对尺度还反映了基线风险的贡献，并提供了比在比值尺度上报告的风险（例如风险比）更容易向公众解释的潜在危害估计。
本研究有几个局限性。我们队列的人口构成（主要由白人男性组成）可能限制了研究结果的普遍性。尽管我们利用了庞大电子医疗保健数据库的广度和深度来构建我们的队列，定义了明确的队列入组标准，并基于验证定义确定健康特征，但我们无法排除误分类偏倚；特别是，糖尿病类型的误分类。尽管我们通过逆概率加权调整了大量预先定义协变量和100个算法选择的高维协变量，但我们无法完全排除残余混杂。我们要求新冠组入组时有新冠阳性检测。对于当代对照组，有可能一些入组者感染了SARS-CoV-2但未接受检测，如果这些人大量存在于当代对照组中，这可能使结果偏向零假设。尽管我们注意在基线处平衡暴露组，并进行了调整随访期间医疗资源使用的分析，但我们无法排除一些病例是新冠后正式诊断的未确诊糖尿病病例的可能性。最后，随着大流行继续（在美国和全球多个地区）、新变体出现，以及急性新冠治疗策略不断发展，新冠后急性期后遗症（包括糖尿病）的流行病学可能会随时间而变化。
总之，我们建议，在疾病后急性期，新冠患者表现出糖尿病和抗高血糖药物使用风险和负担增加。在感染急性期未住院的人群中，风险和负担明显，并根据以护理环境为代理的急性感染严重程度而增加（未住院、住院和入住重症监护）。综合起来，现有证据表明，糖尿病是多方面长新冠综合征的一个方面，新冠患者的后急性期护理策略应包括糖尿病的识别和管理。
贡献者
齐亚德·阿拉利负责研究和研究设计；行政、技术或材料支持；以及监督和指导。谢岩获取了数据并进行了统计分析。谢岩和齐亚德·阿拉利负责数据分析和解释、撰写手稿以及对手稿的关键修订。每位作者在手稿撰写或修订过程中贡献了重要的智力内容，并接受对整体工作的问责，确保适当调查和解决与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题。齐亚德·阿拉利负责确保本研究已诚实地、准确地、透明地报告；没有遗漏研究的重要方面，并解释了与计划研究相比的任何差异。两位作者都有权访问所有数据，并都验证了所有基础数据的准确性。两位作者对提交出版的最终决定负有最终责任。
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