摘要
人体微生物群包括栖息在肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统等多样解剖部位的微生物群落，每个部位都对宿主生理和健康做出独特贡献。虽然肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴在大脑发育和行为方面得到了广泛研究，但越来越多的证据表明，非肠道微生物生态系统也塑造了神经免疫过程和神经学结果。然而，支持非肠道微生物群-大脑相互作用的证据仍然是异质性的，通常是间接的，因果关系在很大程度上未经证实。日益增长的生物学合理性表明，口腔、皮肤、鼻腔、呼吸道和泌尿生殖道微生物群通过免疫信号、微生物代谢物、屏障完整性和甚至直接的神经通路影响大脑健康。这些证据来自人类观察和流行病学研究的组合，辅以动物模型和体外系统的机制见解。这些部位的微生物失衡与神经炎症、神经发育改变和神经退行性疾病有关，尽管机制见解仍然有限。此外，不同微生物生态位之间的交叉对话可能放大或减轻神经学影响，表明需要整合性、多部位和多组学方法。通过批判性地综合多个身体部位的证据，本小型综述强调了概念上的差距，以及需要超越以肠道为中心的框架，转向对微生物群-大脑通信的整合性、多部位调查。
图形摘要
多部位微生物群-大脑相互作用及其对认知、情绪和行为的影响。肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统中的微生物群落通过免疫、代谢、内分泌和神经通路影响大脑健康。微生物代谢物、促炎和抗炎信号以及包括短链脂肪酸(SCFAs)、神经递质相关代谢物和免疫调节分子在内的群落衍生因子塑造局部和全身生理。在各部位，微生物组成的变化影响屏障完整性、免疫基调和神经活性化合物的产生，最终汇聚到调节认知、情绪和行为的神经和免疫通路上。遗传、年龄、免疫状态、环境和饮食等宿主因素动态影响微生物组成，而不同微生物生态位之间的交叉对话可能放大或缓冲神经学结果。所示通路代表了微生物群-大脑通信的拟议和生物学上合理的途径。支持这些相互作用的证据强度在各身体部位之间差异很大，一些机制已经确立，而其他机制在很大程度上仍是假设性的。该图像是使用Biorender软件生成的。
关键词： 微生物群、大脑、肠道、神经免疫信号
引言
人体是大量动态微生物群落的宿主，这些微生物群落统称为微生物群，位于包括胃肠道、皮肤、口腔、呼吸系统和泌尿生殖道在内的各种解剖部位。这些微生物生态系统既受到饮食、卫生、气候和污染物暴露等环境因素的影响，也受到包括遗传、年龄、免疫状态和上皮屏障完整性在内的宿主衍生因素的影响。在身体部位中，肠道微生物群被认为是人体最多样化和功能最丰富的生态系统之一，拥有数千种微生物物种和庞大的基因池。除了肠道微生物群对大脑发育、功能和疾病影响的公认作用外，越来越多的证据表明，其他身体部位的微生物群也在调节神经过程和行为方面发挥重要作用。这些群落的微生物产物和免疫介质可以穿过血脑屏障或通过外周神经发出信号，从而影响大脑稳态，包括神经免疫平衡、突触功能、神经元兴奋性和胶质活性，并可能促进神经炎症。这些信号的例子包括微生物代谢物如短链脂肪酸(SCFAs)、促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)以及脂多糖等微生物成分，它们可以影响血脑屏障通透性和小胶质细胞活化。
鉴于微生物群落通过包括基因组、转录组、蛋白质组和代谢组在内的多样化分子层影响神经系统，多组学方法对于全面绘制这些复杂且部位特异性的相互作用至关重要。
肠道微生物群是一个密集的微生物生态系统，在大脑发育、功能和疾病中发挥核心作用。肠道微生物群与大脑之间的通信通过多条高度互联的途径进行，包括免疫、内分泌和神经途径。这些途径涉及微生物对全身和中枢免疫反应的调节、神经回路(如迷走神经和肠神经系统)的激活，以及可以影响或穿过血脑屏障的循环微生物代谢物的产生。这些机制共同支持双向肠道-大脑轴，其中微生物信号塑造神经发育和大脑功能，而大脑衍生的免疫、神经和激素信号反过来影响肠道微生物组成。在某些病理背景下，特别是神经退行性疾病中，当前证据表明主要是肠道对大脑的影响，其中微生物衍生的因子有助于神经炎症和疾病进展。通过这些机制，肠道衍生的信号影响神经发育、突触可塑性以及对神经精神和神经退行性疾病的易感性。
肠道微生物产生广泛的神经活性化合物，包括血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸(GABA)，以及这些神经递质的前体和调节剂。虽然许多这些分子在肠道内局部作用，但它们也可以通过免疫激活、迷走传入调节以及宿主神经递质合成和代谢的改变间接影响肠道到大脑的信号传导，从而影响局部和全身水平的神经生理学。有证据表明，这些微生物衍生的神经活性信号也可能影响更高阶的行为过程，包括情绪调节、情绪反应性、认知灵活性和决策。通过与神经递质系统、免疫途径和应激反应网络的相互作用，肠道微生物组成的改变与行为和心理结果相关，突显了肠道微生物群在神经精神疾病中潜在的治疗相关性。
与此同时，微生物衍生的代谢物如短链脂肪酸对宿主基因表达、免疫成熟和神经元信号传导产生多效性影响，进一步强调了微生物驱动与大脑通信的整合性质。这些代谢物的产生取决于肠道微生物群的组成，通常由厚壁菌门和拟杆菌门主导，包括关键属如拟杆菌属、粪杆菌属和乳杆菌属。这些分类群通过产生支持肠道屏障完整性和调节炎症反应的短链脂肪酸等物质，为宿主健康做出贡献。
除了急性信号传导外，肠道微生物群还可以影响与大脑功能相关的宿主基因表达程序。动物模型(特别是无菌动物模型)的实验研究表明，微生物缺失或破坏可以改变神经递质系统、突触可塑性和行为结果，突显了微生物衍生信号在神经发育中的重要性。这些效应部分通过微生物代谢物(包括短链脂肪酸)介导，这些代谢物影响免疫调节、神经元信号传导和基因表达。总体而言，这些发现支持肠道微生物组成通过分子、代谢和免疫途径促进微生物群-大脑通信的概念。
尽管最近的几篇综述开始承认肠道以外的微生物群-大脑相互作用，但大多数仍然要么是部位特异性的，要么隐含地以肠道为中心，缺乏跨微生物生态位的整合。本小型综述通过系统地综合多个身体部位(包括口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统)的证据，并明确考虑这些不同微生物生态系统发出的信号如何汇聚到共享的神经免疫和神经通路上，推进了该领域。我们提出一种分布式网络模型的微生物群-大脑通信，而不是主要由单一微生物部位主导的严格等级模型，其中来自多个外周生态位的并行和上下文依赖性信号共同塑造神经免疫平衡和大脑健康。在这个框架中，微生物部位之间的相互作用可能会根据发育阶段、宿主脆弱性和环境暴露而放大、缓冲或修改神经学结果。通过采用这种整合视角，本综述强调了关键的概念差距，并强调了多部位、多组学和纵向方法的必要性，以更好地定义微生物群-大脑研究中的因果机制和治疗机会。
口腔微生物组：通往全身和神经健康的门户
除了肠道外，口腔微生物组通过在粘膜表面主要与先天和适应性免疫反应的相互作用，支持宿主免疫力。在生理条件下，口腔微生物群通过与唾液、上皮表面和免疫细胞的持续相互作用，有助于抵抗病原体、调节局部pH值、维持粘膜屏障完整性和调节宿主免疫系统。这种相互作用有助于保持对口腔和整体健康至关重要的平衡炎症状态。
人类研究的证据表明，共生微生物刺激唾液免疫球蛋白(如IgA)以及抗菌肽的产生，有助于维持微生物稳态并防止病原体过度生长。尽管在健康状态下口腔微生物群在群落水平上相对稳定，但口腔失调和牙周炎与增加的全身炎症负担和神经炎症密切相关。阿尔茨海默病受到最多关注，大量流行病学研究以及主要来自动物和体外模型的机制证据将牙周疾病和特定口腔病原体与全身炎症、血脑屏障破坏和阿尔茨海默病病理学联系起来。然而，越来越多的证据表明，口腔微生物组的改变也发生在其他与大脑相关的疾病中，包括精神分裂症、帕金森病和其他神经精神疾病，其中已报告了独特的口腔微生物特征和失调。
几项最近的病例-对照研究表明，与健康对照相比，精神分裂症患者表现出失调的口腔微生物组。唾液和口咽部分析显示群落结构的广泛变化，包括α多样性变化、乳酸菌(如乳杆菌属和双歧杆菌属)富集，以及共生菌属(如奈瑟菌属、嗜血杆菌属和卡普诺西托杆菌属)减少，某些分类群以高准确性将患者与对照区分开来。重要的是，这些微生物变化在药物初治的首发精神分裂症患者中已经可以检测到，并且与症状严重程度和外周炎症标志物相关。这支持了与疾病相关生物过程的可能关联，而不仅仅是长期抗精神病药物治疗或口腔卫生不良的结果。
口腔微生物群的稳定性和组成可能因采样位置(如唾液、舌背或龈下菌斑)而显著变化，这可能会影响观察到的关联并使跨研究比较复杂化。人类队列的关联性证据表明，特定口腔生态位的失调与促炎细胞因子(包括IL-1和TNF-α)的全身水平升高相关，这些细胞因子是慢性炎症的已知贡献者，并与认知能力下降和神经退行性疾病相关。然而，这些发现仍然主要是相关性的，口腔微生物变化与大脑功能障碍之间的直接因果关系尚未建立。
几项研究(主要是动物模型和有限的人类尸检分析)报告了在牙周病原体(包括牙龈卟啉单胞菌、普雷沃菌属和 Fusobacterium)在血液中甚至在某些情况下的脑组织中被检测到，这引发了对神经健康的直接影响的可能性。虽然这些观察结果引发了微生物或微生物产物直接进入中枢神经系统的可能性，但完整细菌存在于脑组织中仍然是有争议的。替代解释包括短暂菌血症、污染或细菌成分而非活体生物的检测。
此外，解释口腔失调与神经学结果之间关联时，必须考虑重要的混杂因素，包括年龄、合并医疗状况、药物使用和社会经济状况。这些因素强烈影响口腔健康、牙科护理的获取和全身炎症负担，并可能独立地促进神经精神和神经退行性风险，使人类队列研究中的因果推断复杂化。
因此，维持口腔微生物稳态对于预防全身性和神经炎症疾病至关重要。对微生物组调节方法(如益生菌和益生元)的兴趣正在增长，但目前的临床数据是异质的、菌株特异性的并且通常功效不足，因此目前尚不能提出针对"大脑靶向"口腔益生菌的标准化建议。因此，需要设计良好的纵向和干预研究来确定口腔微生物组的调节是否能因果影响大脑健康或神经精神结果。
皮肤表面的神经免疫相互作用
皮肤微生物群是一个多样化的微生物群落，受到环境和宿主衍生因素的复杂相互作用的塑造。人类观察和队列研究的证据表明，气候、卫生习惯和污染物暴露等环境影响，以及包括遗传、年龄、免疫状态和皮肤屏障完整性在内的宿主因素，都对皮肤微生物群的组成和稳定性有贡献。这个动态的微生物群落不仅对维持皮肤稳态至关重要，还在调节皮肤表面的神经免疫相互作用中发挥关键作用。最近的研究(主要是动物模型和离体人类皮肤系统)表明，皮肤微生物群与外周神经和驻留免疫细胞双向通信，从而影响神经免疫反应并促进几种具有神经系统成分的皮肤病的发病机制。例如，小鼠的临床前研究表明，某些共生细菌(如表皮葡萄球菌菌株)产生可以调节皮肤感觉神经元活性的代谢物，可能抑制伤害性和瘙痒信号传导。表皮葡萄球菌还主要通过动物研究和有限的转化证据，被涉及早期神经免疫调节与早产和随后的神经发育脆弱性相关。
微生物衍生分子也可能与皮肤驻留免疫细胞(如朗格汉斯细胞、树突状细胞和肥大细胞)相互作用。这些相互作用的机制见解主要来自动物模型和体外研究，这些研究展示了对局部免疫激活、免疫耐受和炎症信号的影响。同时，人类临床研究表明，皮肤屏障的完整性(受宿主遗传和微生物组成影响)在调节神经免疫平衡方面发挥关键作用。屏障功能的破坏可以促进微生物产物和环境过敏原的渗透，进一步激活皮肤神经和免疫细胞，延续炎症和神经症状的循环。
重要的是，皮肤神经免疫激活可能通过几种间接但生物学上合理的途径影响中枢神经系统功能，包括促炎细胞因子向循环中的持续释放、投射到与压力和情绪相关的脑区的传入感觉通路的激活，以及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的调节。这些机制为皮肤局部微生物失调和更广泛的中枢神经免疫变化之间提供了潜在联系，包括小胶质细胞活化和血脑屏障完整性的改变，特别是在敏感的发育窗口。
早期生命定植模式进一步塑造了皮肤微生物组的发育及其神经免疫功能。在阴道分娩的婴儿中，暴露于母体阴道和会阴微生物群(包括以乳杆菌属为主的群落)，为新生儿皮肤和粘膜表面播种并促进支持屏障成熟和免疫教育的共生生态系统的建立。相比之下，剖腹产与减少暴露于母体阴道微生物和相对更大的皮肤和环境衍生分类群的定植相关。这些改变的定植轨迹与免疫发育失调和儿童期免疫介导疾病风险增加相关。这些观察表明，母体皮肤和阴道微生物群作为下一代皮肤微生物组的关键储存库，对皮肤屏障功能、炎症设定点和沿着皮肤-大脑轴的神经免疫信号传导具有潜在的长期后果。
最近提出的"皮肤-免疫-神经-胃肠-内分泌(SINGE)系统"的新兴整合框架，被提出作为描述皮肤作为神经内分泌界面的整合概念模型，该界面协调屏障功能、免疫信号、微生物群落和神经内分泌通路之间的相互作用。在这个框架内，屏障破坏和微生物失调可能触发延伸到全身和中枢炎症的免疫和神经级联。尽管将特定皮肤微生物组特征直接与定义的精神或神经退行性疾病联系起来的直接证据仍然有限，但来自特应性皮炎、慢性瘙痒状况和与压力相关的皮肤疾病的汇聚数据支持双向皮肤-大脑轴。在这种情况下，皮肤失调和神经免疫激活可以加剧焦虑、抑郁和瘙痒-抓挠循环，同时也受心理压力调节。这些发现表明，除了肠道和口腔微生物组外，皮肤微生物群可能形成分布式外周网络的一部分，该网络能够塑造神经免疫平衡并影响大脑疾病易感性。对皮肤微生物组-神经免疫轴的继续研究可能揭示皮肤病和神经疾病中的新治疗靶点。
呼吸道微生物组和通往大脑的嗅觉通路
虽然鼻腔和呼吸道微生物群至今特征尚不明确，但它们正日益被认识到是神经健康的关键调节器，通过免疫介导和直接解剖学通路发挥影响。人类观察研究表明，上呼吸道(特别是鼻腔)包括一个独特的微生物群落，与粘膜免疫系统和嗅觉神经上皮密切相互作用。鼻腔微生物群通常由棒状杆菌属、葡萄球菌属和莫拉氏菌属等物种主导，它们通过调节免疫反应并限制潜在呼吸道病原体的过度生长，帮助保护呼吸道上皮。
鼻腔微生物群组成的改变与嗅觉功能障碍相关，并已在神经发育和神经退行性疾病的动物模型和人类队列中报告。一种提出的机制涉及免疫信号的调节。临床前模型和临床研究的证据表明，呼吸道微生物群可以通过调节细胞因子、趋化因子和微生物代谢物(如短链脂肪酸)的产生来影响局部和全身免疫反应。这些免疫介质可以穿过血脑屏障或通过外周神经发出信号，从而影响大脑稳态并可能促进神经炎症。另一个呼吸道微生物群影响的关键途径是鼻腔和大脑之间的直接解剖学连接，通过嗅觉神经。这条通路为微生物成分、毒素或炎症介质提供了一种可能的途径，可以绕过血脑屏障并直接进入中枢神经系统。动物研究和临床观察都表明，某些病原体和微生物产物可以沿着嗅觉神经运输，导致局部神经炎症，并在某些情况下促进神经退行性疾病的发病机制。
然而，尽管嗅觉通路代表了连接呼吸道微生物群和中枢神经系统的生物学上合理的机制，但目前的证据并不支持它在所有神经退行性疾病中的普遍或广泛适用作用，其临床相关性可能因疾病背景和宿主易感性而异。此外，肺部微生物群的破坏可能会改变肺-血和血脑屏障的通透性，促进微生物产物和炎症分子进入中枢神经系统。
因此，呼吸道微生物群、免疫信号和直接神经通路之间的相互作用为神经发育和神经退行性疾病的病因学提供了新的见解，并表明在预防和治疗中枢神经系统疾病中可能采用微生物群靶向干预。一个关键考虑因素是呼吸道微生物群变化是神经系统疾病的因还是果，特别是在衰老和神经退行性变中。横断面研究报道鼻腔失调与阿尔茨海默病和帕金森病中的嗅觉丧失和神经炎症相关，但纵向数据和动物模型表明早期微生物变化可能通过嗅觉入侵先于病理，而神经退行性变可能继发地损害鼻腔免疫和上皮。双向相互作用可能随着时间推移放大风险，强调需要前瞻性研究来阐明因果关系。
泌尿生殖道微生物组和激素-大脑相互作用
泌尿生殖道，特别是阴道微生物组，包含一个复杂而动态的微生物生态系统，越来越被认为是通过其对全身免疫、内分泌信号和生殖生理的影响，对大脑健康的潜在贡献者。通过与宿主免疫和激素通路的相互作用，泌尿生殖道微生物组可能影响神经发育、情绪调节和对炎症及神经精神疾病的易感性。人类临床和流行病学研究的证据表明，尽管泌尿生殖道微生物组在微生物多样性和宿主相互作用方面不如肠道或口腔微生物组特征明确，特别是在近年来对宿主健康和疾病易感性方面受到了越来越多的关注。
在女性中，阴道微生物组是泌尿生殖道微生物组最特征明确的组成部分。它通常由乳杆菌属物种(如卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌)主导，这些物种通过产生乳酸维持酸性环境(pH < 4.5)。这种酸性环境抑制病原体生长，支持粘膜免疫耐受，并调节局部细胞因子和趋化因子谱，从而塑造先天和适应性免疫反应。
这种微生物平衡的破坏(称为细菌性阴道病)与增加的性传播感染易感性、盆腔炎症性疾病、早产风险增加，甚至不孕和不良妊娠结局相关。除了这些局部后果外，越来越多的人类和临床前证据表明，泌尿生殖道失调可能促进全身炎症和免疫功能改变，例如增加上皮通透性、促进微生物产物的易位以及改变全身细胞因子和急性期反应。微生物代谢物如短链脂肪酸，以及病原体相关分子模式(PAMPs)，可以通过循环影响远端器官系统，并与慢性炎症疾病相关。然而，目前人类中泌尿生殖微生物改变与大脑功能障碍之间的直接因果联系仍然有限，现有证据主要是推断性的，基于慢性泌尿生殖炎症、全身免疫激活与抑郁症、认知能力下降和后代不良神经发育之间的关联。
阴道和尿路失调可能通过全身炎症信号或改变神经内分泌通路影响神经功能，特别是在怀孕和更年期期间，此时激素调节显著影响微生物组成。雌激素库(一组定义的微生物酶，特别是β-葡萄糖醛酸酶)调节循环雌激素的脱结合和再活化，调节可用于宿主组织的活性激素量。在这种情况下，微生物对性激素的代谢代表了一种微生物群到大脑通信的潜在途径。通过调节雌激素的生物利用度和再循环，雌激素库相关微生物活性可能影响免疫反应、神经内分泌信号传导和与情绪、认知和神经发育相关的生理过程。性激素水平的波动反过来重塑阴道和尿道微生物群，表明存在双向激素-微生物组-大脑轴。
尿道(以前被认为是无菌的)现在已知包含一个被称为"尿道微生物群"的独特微生物群落。测序方法的进展揭示了健康个体尿道中非致病细菌分类群(如棒状杆菌属、链球菌属、乳杆菌属和加德纳菌属)的一致存在。这种群落的改变与复发性尿路感染、膀胱过度活动症、间质性膀胱炎和某些慢性盆腔疼痛形式相关，所有这些都与全身炎症增加、自主神经张力改变以及焦虑和抑郁症状负担高相关。
重要的是，泌尿生殖道微生物组与大脑健康的相关性可能具有性别特异性。在女性中，阴道微生物组成和激素-微生物组相互作用与生殖状态、怀孕和更年期密切相关，对神经发育和情绪相关结果具有潜在影响。在男性中，尽管泌尿生殖微生物组特征尚不明确，但越来越多的证据表明，尿道和前列腺相关微生物群落，以及雄激素介导的免疫调节，可能影响全身炎症和与压力或疼痛相关的神经学结果，强调了性别特异性研究的必要性。
此外，泌尿生殖微生物群可能通过所谓的肠道-膀胱轴与其它微生物系统(如肠道微生物组)双向相互作用。这些生态位之间的交叉播种、微生物迁移或共享的全身免疫和内分泌信号可能影响宿主对感染、炎症性疾病以及潜在的压力相关和疼痛相关脑障碍的易感性。
结论与未来方向
最近的纵向和多组学研究表明，不同的身体部位包含独特的微生物群落，以不同的方式与宿主免疫和神经系统相互作用。综上所述，本文回顾的证据支持微生物群-大脑通信不仅限于肠道，而是涉及多个外周微生物生态系统，包括口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道。因此，这些微生物群落不应被视为孤立的实体，而应被视为能够通过免疫、代谢、内分泌和神经通路影响神经免疫稳态的协调宿主级生态系统的组成部分。同时，重要的不确定性仍然存在。可用研究更多地检查肠道和口腔微生物组与循环细胞因子之间的关联，而皮肤、呼吸道和泌尿生殖道微生物组的证据相对有限。跨微生物生态位的可用证据是异质的，反映了采样方法、分析方法和研究设计的差异。此外，虽然细菌主导了大多数研究的身体部位，但病毒、古菌和真菌对微生物群-大脑通信的相对贡献仍然知之甚少。目前尚不清楚不同身体部位的微生物群落之间的相互作用是否通过共享的免疫和代谢通路放大、缓冲或以其他方式修改神经学结果。此外，年龄、饮食、药物使用、环境暴露和潜在健康状况等宿主相关因素可能影响微生物群-大脑相互作用，应在未来调查中仔细考虑。
解决这些知识差距将需要整合性、多部位和多组学方法，将纵向人类研究与机制动物模型结合起来。未来的研究应检查不同身体部位的微生物群落如何相互作用以及与神经系统相互作用，确定微生物群-大脑通信中涉及的关键代谢物和信号分子，并确定它们对神经发育、行为和疾病易感性的贡献。
致谢
SMJS、MA和CM贡献了概念化，GW、MVC和JC提供了意见。SMJ、MA和MVC撰写了初稿。所有作者都参与了稿件的编辑和审阅。所有作者批准了稿件的最终版本。
资金
本研究得到了瑞典研究委员会(2023-02602, 2021-01872)(MA, CM)、伦德贝克基金会(R322-2019-2721)(MA)和Stiftelsen Wilhelm och Martina Lundgrens Vetenskapsfond (2023-SA-4191, 2025-SA-4895)(MA, SMJS)、萨尔格伦斯卡大学医院公共卫生服务(ALFGBG-966107)(CM)、瑞典脑基金会(FO2024-0049-HK-25)(CM)、Åhlen基金会(CM)和Jane och Dan Olssons基金会(pq2036got)(CM)的支持。
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