新的研究表明，在最近发布的从端粒到端粒的大猿基因组中，某些DNA序列可以形成不同于经典双螺旋结构的构象。这些替代DNA构象被称为非B型DNA，已被证实参与调控细胞过程和基因组进化，但其DNA往往是重复性的，这使得直到最近都难以可靠地读取和组装这些序列。
现在，由宾夕法尼亚州立大学生物学家领导的研究团队全面预测了大猿基因组中非B型DNA结构的位置。这是理解这些结构功能和进化的第一步，已知这些结构会促进遗传疾病和癌症的发生。这项工作依赖于新近获得的人类和其他大猿的从端粒到端粒（T2T）或端对端的基因组，这些基因组克服了与重复DNA相关的测序和组装难题，填补了基因组中的所有剩余空白。描述该研究的论文发表在《核酸研究》杂志上。
“当2001年人类基因组首次发布时，实际上它并不完整，”宾夕法尼亚州立大学生命科学Verne M. Willaman讲席教授、生物学教授Kateryna Makova说道。“大约8%的基因组，主要是重复DNA，由于当时的技术和计算算法无法重建这些区域而未确定。”
“2022年和2023年，端粒到端粒联盟大规模努力填补了人类基因组中的这些空白，今年我们对所有大猿也做了同样的事情。”
对于大多数已经测序的基因组，研究人员使用了短读长DNA测序技术。这些技术通过将基因组分解成数百万个微小片段来进行测序，然后必须像拼图一样仔细地重新组装这些片段。
“基因组的大部分是由重复DNA组成的，这种DNA可能是数百甚至数千个相同的短序列沿染色体连续排列的形式，”宾夕法尼亚州立大学生物学博士后研究员Linnéa Smeds说，她是这篇论文的第一作者。
“这对使用短读长进行基因组组装来说是一个问题，因为有太多看起来相同的拼图块。T2T基因组通过使用新的长读长测序技术克服了这个问题，使我们能够用更少、更长的片段来测序基因组。这样我们可以首次探索这些区域中的有趣功能元素，如非B型DNA。”
非B型DNA可以采取多种形式，包括弯曲DNA、发夹结构、G-四链体（G4s）和Z-DNA，基于某些序列基序，这些基序往往是重复性的。这些结构最近被发现参与多种细胞过程，如细胞分裂过程中的DNA复制起始、基因表达调控以及端粒（染色体末端的帽状结构）和着丝粒（在细胞分裂中起关键作用的染色体结构）的功能。
研究团队搜索了T2T基因组中的这些序列基序，以识别人类、黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、两种猩猩和作为外群的长臂猿基因组中所有潜在的非B型DNA形成区域。
“我们现在有了这些基因组中易于形成非B型DNA的基序的完整图谱，”Smeds说。
研究团队发现，新解码的基因组序列富含非B型DNA基序，并且这些非B型DNA分布模式在猿类物种中大致相似。已知具有较高重复DNA比例的大猩猩基因组也包含更多的潜在非B型DNA基序。
非B型DNA还倾向于具有较高的突变率并且不稳定，可能导致DNA断裂点并允许染色体重排，研究人员认为这可能对基因组进化和某些遗传障碍很重要。
“最近，一种称为卫星DNA的重复DNA被证明是与一种唐氏综合症相关的21号染色体易位的断裂点，”Smeds说。“我们发现Z-DNA类型的非B型DNA基序在这个区域比基因组其余部分高出97倍，这可能表明非B型DNA在这些类型的染色体重排中起作用，但需要进一步研究来验证这一关系。”
目前仅分析了少量基序，研究人员实验性地确认了非B型DNA结构确实形成，但强调绝大多数仍需进一步确认。
“在特定基序处形成非B型DNA结构几乎肯定是依赖于上下文的，”Makova说。“它可能取决于细胞类型、发育阶段和基因组上下文，包括DNA修饰如甲基化。近年来，我们对基因组功能的理解已经从单纯的序列扩展到了结构。”
“我们希望我们的研究能为未来关于这些新颖基因组结构特征功能的更多研究提供一个起点。”
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