摘要
亨廷顿病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，通常在中年时期发病，其特征是运动、认知和精神症状的组合。HD是致命的，由亨廷顿基因（HTT）的突变引起，导致神经元健康下降，随后出现脑萎缩，其中纹状体的棘状投射神经元（SPNs）特别容易受到退化影响。由野生型HTT基因（wtHTT）单倍体不足引起的HTT功能丧失是HD病理生理学的一个重要特征，与突变HTT的获得功能机制相比，之前对此研究不足。wtHTT对神经系统发育至关重要，作为支架蛋白支持许多重要的细胞功能，包括轴突运输、自噬和突触可塑性。本研究通过在2-4月龄雄性和雌性Httfl/fl小鼠中条件性失活wtHTT，考察了成年皮层和纹状体中wtHTT缺失的后果。结果表明，wtHTT功能丧失降低了SPNs内的固有神经元兴奋性，并在这些小鼠中产生神经炎症反应，而组织结构、脊柱形态和运动行为保持不变。本文提供的结果进一步证明wtHTT对于维持成年大脑中的神经元健康至关重要，并强调了非选择性HTT降低治疗HD可能带来的一些不良后果。
意义声明
亨廷顿病（HD）是一种由亨廷顿基因（HTT）突变引起的致命性脑部疾病。尽管有许多正在进行的临床试验，但目前尚无可用于HD患者的疾病修饰疗法。HTT降低疗法已被证明是HD潜在治疗的有希望的方法，然而，许多疗法对HTT不具有选择性，会降低突变HTT和野生型HTT（wtHTT）蛋白的水平。本研究旨在确定wtHTT在成年皮层和纹状体（HD中特别容易发生神经退行的区域）缺失的后果。结果显示，wtHTT条件性敲除降低了神经元兴奋性并产生炎症反应，而组织结构、脊柱动态和运动表型保持不变。本文提供的数据进一步证明wtHTT对成年大脑中的神经元健康至关重要。
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