奥利司他原本被认为只会影响肠胃。然后艾莉森·夏皮罗看到了脑部扫描结果。
作为科罗拉多大学安舒茨分校的助理教授，她是研究团队的一员，该团队研究了13名患有影响卵巢的荷尔蒙紊乱的青少年和年轻女性，这些人都使用了GLP-1类药物。作为测试药物对身体影响的一部分，夏皮罗在用药前后拍摄了她们的大脑影像。
她惊讶地发现了广泛的变化。
仅在几个月内，帮助集中注意力的显著性网络中的大脑连接就大幅增加。
"我们没有预料到会看到这种效果，我们真的不知道这意味着什么，"夏皮罗说。
奥利司他和其他GLP-1类药物最初被认为是新陈代谢的突破：像激素一样控制饥饿、血糖和体重的药物。但随着研究人员深入探究这些药物的作用机制，早期证据表明GLP-1类药物可能也在重塑大脑的部分区域。
目前全球有数千万人正在服用这些药物，将原本用于治疗肥胖和糖尿病的疗法变成了现代医学中最大规模的非计划性神经科学实验。
科学家们正在研究GLP-1类药物——模拟参与食欲、血糖和消化的激素的药物——它们不仅影响进食行为，还影响成瘾、认知、神经退行性变甚至动机和愉悦感。这类药物包括研究人员研究了几十年的较老糖尿病药物；含有司美格鲁肽的较新药物如奥利司他和Wegovy；以及含有替泽帕肽的Mounjaro和Zepbound——这是一种较新的化合物，同时靶向GLP-1和另一种被称为GIP的代谢激素，一些科学家认为这种区别在神经学上可能很重要。
关于GLP-1类药物的新兴研究是科学界更大转变的一部分，即不再将大脑健康和身体健康视为独立领域。研究人员越来越认为它们紧密相连。
运动与人在整个生命周期中更敏锐的认知、更强的记忆力和更好的执行功能相关，可能是因为它增强了神经激活和可塑性——大脑适应和重组自身的能力。饮食也有其影响；食用均衡、营养丰富的食物与更大的灰质体积和改善的心理健康相关联。
但GLP-1类药物报告的心理效应并非都是积极的。在社交媒体和医生办公室，一些用户报告了一种"脑雾"，而其他人则报告了更广泛、更难以定义的问题：一种奇怪的情绪平淡化。人们描述愉悦感减少、动机减弱、对爱好的兴趣降低，甚至性欲下降。
这些报告开始引发关于这些药物究竟在改变什么的更深层次问题。如果GLP-1类药物改变了与奖励、渴望和动机相关的大脑系统，研究人员想知道，抑制一个人的破坏性冲动和重塑个性本身之间的界限在哪里？
机制之谜
GLP-1类药物靶向的激素和受体形成了一个远远超出胃部的庞大通信网络。进食后自然激活的这一系统有助于调节饥饿、血糖和消化——但其受体也遍布全身，包括心脏和大脑深处。
科学家们仍在研究GLP-1类药物如何影响神经网络的早期阶段。由于这些药物是相对较大的分子，研究人员仍不确定有多少药物能够穿过保护大脑免受血液侵害的血脑屏障。
这种不确定性引发了一个更大的问题：这些药物是直接作用于大脑，还是通过减少炎症、改善新陈代谢和减轻身体压力间接重塑神经系统？
研究人员怀疑两者都可能成立。一些研究表明这些药物有助于减少可能随时间损害神经元的炎症，而其他研究则表明这些药物可能有助于脑细胞存活并更有效地发挥作用。
一个主要理论是GLP-1类药物可能减少大脑中的炎症。研究人员认为这些药物可能抑制过度活跃的免疫细胞，当这些细胞被反复激活时，可能导致长期损伤和认知退化。其他科学家怀疑这些药物可能更直接地作用于脑细胞本身，帮助它们更有效地发挥作用并抵抗压力。这两种效应可能同时发生。
研究人员还在调查这一过程是否起源于肠道而非大脑。天然存在的GLP-1激素通过迷走神经与大脑通信，迷走神经是连接消化系统和脑干的长信号通路，指导饥饿和饱腹感。科学家怀疑相同的肠-脑回路也可能影响情绪、渴望和认知。
重连成瘾与欲望
在奥普拉·温弗瑞和社交媒体影响者帮助普及GLP-1类药物之前很久，医学科学家洛伦佐·莱吉奥就已经将它们作为可能的成瘾治疗方法进行研究。
在看到2013年瑞典的一项研究表明接受类似GLP-1药物的啮齿动物饮酒量减少后，莱吉奥——美国国家药物滥用研究所的临床主任和副科学主任——复制了这些发现并一直进行研究。
莱吉奥和他的团队建造了一个模拟酒吧，参与者暴露于与酒精相关的线索——与渴望相关的气味、景象和其他触发因素——同时实时测量他们的生理和行为反应。参与者还通过虚拟现实环境，包括一个要求他们选择食物的自助餐厅模拟，使科学家能够研究在药物影响下欲望和决策如何变化。
研究人员长期以来都知道成瘾与连接奖励、渴望和强化的大脑回路的过度活跃有关。科学家怀疑GLP-1类药物可能会抑制大脑的多巴胺驱动奖励系统，该系统决定什么感觉愉悦且值得重复——这可能会减轻这些冲动。他们还在研究这些药物是否会影响杏仁核，杏仁核有助于调节恐惧、压力和情绪处理。
以Mounjaro和Zepbound品牌生产替泽帕肽的礼来公司，已启动一项大型临床试验，预计将于今年年底或明年年初结束，研究该药物是否有助于治疗酒精使用障碍。
还有几项主要研究正在调查GLP-1类药物对尼古丁依赖、阿片类药物和可卡因使用障碍、赌博成瘾和暴食的影响。
"这是非常激动人心的时刻，但我们并不完全了解它如何起作用，"莱吉奥说。
许多患者描述"食物噪音"的减少——多年来许多人一直经历的不断向进食的心理拉力。但抑制破坏性渴望的相同机制也可能抑制健康欲望，这是服用该药物的一些人报告的变化。
"如果你从生存的角度来思考，一些基础行为如进食和性行为可能会受到影响，"莱吉奥说。尽管如此，他指出，美国食品药品监督管理局反复审查了现有的安全数据，并未得出这是一个普遍问题的结论。
认知之谜
2025年底，GLP-1类药物最受雄心勃勃的希望之一遭遇重大挫折。在多年来推测GLP-1类药物可能有助于减缓阿尔茨海默病之后，诺和诺德去年宣布其大型III期临床试验未能显示该药物显著减缓患者的认知和功能下降。
这项研究规模大、设计严谨，被广泛视为对GLP-1类药物是否能改变衰老最毁灭性疾病之一的进程的严肃测试。对许多研究人员来说，结果似乎关闭了围绕该药物的最大抱负之一的大门。
但在数据深处有希望的迹象。
未参与诺和诺德试验的阿尔茨海默病药物发现基金会科学家亚伦·伯斯坦注意到脑脊液中生物标志物的微妙变化——包括与神经炎症和神经退行性变相关的标志物。这些变化虽然不大，约为10%，但足以引起研究人员的注意。
这些发现符合阿尔茨海默病研究中已经进行的更广泛转变：越来越认识到有效治疗可能需要超越几十年来主导该领域的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。
早期的脑成像研究还表明，GLP-1类药物可能会减缓包括额叶、颞叶和顶叶在内的区域的脑容量损失——这些区域涉及规划、记忆、情绪和感觉整合。
现在，一些研究人员开始怀疑这些药物可能仍然产生有意义的生物效应，但可能给药时间太晚而无法产生明显的临床改善。科学家们越来越考虑GLP-1类药物是否可能在更早阶段更有用——或许不是作为已确诊阿尔茨海默病的治疗方法，而是作为一种延迟或预防疾病的方法。
约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病教授特德·道森表示，类似的想法也适用于帕金森病研究。近十年前，动物研究表明GLP-1类药物可能有助于帕金森病，但最近的临床试验并未显示任何总体影响。
然而，他相信研究人员可能低估了剂量，并表示有讨论在年轻患者中测试更高剂量。
精神病学前沿
随着越来越多的证据表明炎症、新陈代谢和心理健康可能比科学家曾经认为的更加紧密相连，研究人员对那些表示GLP-1类药物似乎缓解焦虑、强迫思维和情绪困扰的患者产生了兴趣。
多伦多大学研究员、GLP-1类药物先驱丹尼尔·德拉克尔（从多家制药公司获得资金）表示，研究人员正在各种精神和神经疾病中研究这些药物，尽管目前没有一种药物获批用于这些疾病。
"我们有这么多轶事报道：他们因血糖问题接受治疗，然后感觉更快乐。或者他们服用了一剂药物，他们的脑雾就消散了，"他说。
早期的动物研究和观察性人类研究暗示了可能的抗抑郁和抗焦虑效果，尽管科学家警告证据仍处于初步阶段。
对精神分裂症的兴趣也在增长。最初的关注点主要集中在许多抗精神病药物如何导致严重体重增加和代谢功能障碍，使GLP-1类药物可能对管理这些副作用有用。但研究人员已经开始询问这些药物是否可能通过减少炎症和改变大脑通信方式更直接地影响精神分裂症。
随着数百万人在从新冠感染中恢复后很长时间继续报告脑雾、焦虑、抑郁和认知问题，研究人员怀疑持续炎症可能起作用。目前正在进行大型临床试验，测试替泽帕肽等药物是否能缓解这些症状。
青春期与大脑
GLP-1类药物可能重塑大脑的一些最早线索几乎是偶然发现的，通过研究影响美国十分之一女性的荷尔蒙紊乱。曾经被称为多囊卵巢综合征，现在越来越多地被称为多内分泌代谢性卵巢综合征，这种复杂的内分泌紊乱可能导致荷尔蒙功能障碍、代谢异常和影响生育能力的异常组织生长。
在科罗拉多大学安舒茨分校，儿科内分泌学家梅兰妮·克里一直在研究这些药物是否可以通过减少多余体重和稳定血糖来帮助患有这种疾病的青少年。随着克里的试验进展，她的同事夏皮罗开始扫描参与者的脑部，寻找可能伴随代谢变化的神经变化。
她的发现将研究人员引向一个更深层次的可能性：这种疾病可能涉及下丘脑的功能障碍，下丘脑是一个虽小但强大的脑区，有助于调节饥饿、压力、睡眠和激素。该区域还含有高浓度的GLP-1受体。
扫描显示某些大脑区域之间的连接增加，但研究人员警告说，这项科学仍处于早期阶段。他们仍在尝试了解影像扫描上可见的变化如何转化为思维、行为和长期大脑健康。
在儿童和青少年中，问题变得更加复杂。在成人中，GLP-1类药物的许多效应，包括体重减轻，似乎是可逆的。但科学家们尚不知道这些药物对特别容易受到外部刺激影响的发育中大脑意味着什么。
"我们不能假设成年人的行为和反应方式会与青少年相同，"夏皮罗说。
"夏皮罗研究中的图像只是她希望成为一个专门关于儿童和GLP-1类药物的更大数据集的开始，以确定在他们身上观察到的一些神经变化是否可能更加持久。"
"真正的测试是当你让青少年停止服用药物时，大脑效应如何持续，"她说。
研究参与者格蕾丝·汉密尔顿，28岁，来自丹佛郊区，在GLP-1类药物的作用下减重超过100磅，她的睾酮水平也更加稳定。她在二十岁出头开始服用GLP-1类药物后一直继续服用，并表示她注意到许多大脑变化，即使很难确定确切原因。她从青少年时期就开始服用多种抗抑郁药物，但自从服用GLP-1类药物后，她不再需要这些药物，并且从社交饮酒者转变为完全不想喝酒。
"我可能会赌这不是巧合，"汉密尔顿说。
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