杜克-新加坡国立大学医学院的科学家发现了一个分子“开关”，它决定了胰腺癌细胞是抵抗化疗还是对化疗产生应答。这一发现有望将一些最难治疗的肿瘤转化为现有药物更易控制的形式。
该研究发表在《临床研究杂志》上，揭示了这一开关背后的分子机制，提示将靶向药物与标准化疗相结合可以改善对治疗耐药型患者的预后。
胰腺癌是全世界最致命的癌症之一。在新加坡，它是第九大常见癌症，但却是癌症死亡的第四大原因。由于往往确诊较晚且对治疗反应不佳，大多数患者依赖化疗，而化疗通常只能带来有限的益处。
过去十年中，研究人员了解到胰腺癌主要分为两种分子亚型——经典型和基底型。经典型的癌细胞更具结构和组织性，患者通常对治疗反应更好；而基底型的细胞则更紊乱、更具侵袭性，往往对化疗耐药。
最重要的是，癌细胞并非固定于一种亚型，它们会在更易治疗和更耐药的状态之间转换，这一过程被称为癌细胞可塑性。研究团队聚焦于一个名为GATA6的基因，该基因已知有助于维持胰腺癌细胞处于更有序、侵袭性较低的状态。当GATA6水平高时，癌症倾向于以更结构化的方式生长，并对化疗反应更好；当GATA6水平降低时，癌细胞失去这种组织性，变得更加侵袭性，并可能抵抗治疗。
杜克-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学项目教授、该研究的主要作者David Virshup教授表示：“我们已知胰腺癌细胞可以在两种状态之间切换，但我们不了解驱动这种切换的机制。通过识别抑制GATA6的路径，我们现在对肿瘤如何产生耐药性有了更清晰的图景——以及如何逆转这一过程。”
研究人员确定了控制这一过程的胰腺癌细胞内部信号链。一个名为KRAS的基因（几乎所有胰腺癌中都存在突变）指示细胞持续生长。KRAS通过一种名为ERK的辅助蛋白传递信号，将这些生长指令深入细胞内。
当ERK通路高度活跃时，它开始保护另一种蛋白质，从而降低GATA6的生成。随着GATA6水平下降，胰腺癌细胞失去组织性，变得更具侵袭性，且更难用化疗治疗。
相反，通过基因筛选、基于细胞的分子分析以及胰腺癌细胞药物处理，研究团队证明阻断KRAS和ERK通路可解除对GATA6的抑制，使GATA6水平升高。结果，癌细胞重新转向更有序的状态，并对化疗药物更加敏感。
该研究还表明，普遍提高GATA6水平可使胰腺癌细胞对治疗反应更佳。当抑制KRAS和ERK通路的药物与标准化疗联用时，效果比任何单一治疗更强，但仅在GATA6存在时成立。这表明GATA6是决定联合疗法何时最有效的关键因素。
这些发现为改善这种缺乏有效治疗方法的疾病的治疗策略带来了希望。它们解释了为何GATA6水平较高的患者对某些化疗方案反应更好，同时为正在进行的针对KRAS及类似通路的新型治疗策略的临床试验提供了分子基础。
杜克-新加坡国立大学代研究副校长Lok Sheemei教授表示：“胰腺癌仍然是最难治疗的癌症之一。这些发现为肿瘤为何对化疗反应不佳提供了机制性解释，并为将靶向疗法与现有药物相结合提出了合理策略。”
除了胰腺癌，这项工作还凸显了癌症生物学中的一个更广泛原理。许多由KRAS突变驱动的癌症在细胞状态和治疗反应方面表现出类似的变化。了解癌细胞如何在不同状态之间切换，也可能帮助研究人员应对其他癌症类型的治疗耐药性。
杜克-新加坡国立大学院长兼癌症与干细胞生物学讲座教授Patrick Tan教授评论道：“这项工作展示了基础科学如何揭示治疗耐药性的可操作见解。了解癌细胞如何切换状态，为我们设计组合疗法提供了更具战略性的方法。”
杜克-新加坡国立大学医学院是医学教育的全球领导者和生物医学研究重镇，结合基础发现与转化专长，改善新加坡及其他地区的健康结果。
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