在癌症治疗领域取得重大进展，克里斯蒂安娜医疗基因编辑研究所的研究人员已证实，利用CRISPR技术禁用NRF2基因能够逆转肺癌的化疗耐药性。该方法成功恢复了药物敏感性并有效减缓了肿瘤生长。相关研究结果已于今日发表在《分子治疗肿瘤学》期刊上。
这一突破性成果源于基因编辑研究所对NRF2基因长达十余年的深入研究，该基因是已知的治疗耐药性关键驱动因素。研究结果在使用人肺癌细胞系的多项体外实验和动物体内模型中均表现出高度一致性。
"我们在研究的每个阶段都观察到了令人信服的证据。这为我们迈向临床试验奠定了坚实基础。"
凯利·巴纳斯博士，该研究的主要作者、基因编辑研究所研究副主任
潜力超越肺癌
根据美国癌症协会的数据，本研究聚焦于肺鳞状细胞癌，这是一种侵袭性强且常见的非小细胞肺癌，占所有肺癌病例的20%至30%。预计2025年美国将有超过19万人被确诊患有肺癌。
尽管研究主要针对这一癌症类型，但其应用前景更为广泛。NRF2基因过度活跃会导致多种实体瘤对化疗产生耐药性，包括肝癌、食管癌和头颈癌。研究结果表明，靶向NRF2的CRISPR基因编辑策略可能有助于使多种耐药性肿瘤重新对标准化疗产生敏感性。
巴纳斯表示："这是克服癌症治疗中最大挑战之一——药物耐药性的重要一步。通过靶向驱动耐药性的关键转录因子，我们已证明基因编辑可以使肿瘤重新对标准治疗产生敏感性。我们期望在临床试验及后续应用中，这种方法将使化疗能够改善患者治疗效果，并帮助他们在整个治疗过程中保持更佳健康状态。"
靶向耐药性的主开关
研究聚焦于NRF2基因中的肿瘤特异性R34G突变，该基因作为细胞应激反应的主调节器发挥作用。当NRF2过度活跃时，它会帮助癌细胞抵抗化疗药物的作用。
研究团队利用CRISPR/Cas9技术，对携带R34G突变的肺癌细胞进行基因编辑，成功敲除了NRF2基因。这一操作恢复了细胞对卡铂和紫杉醇等化疗药物的敏感性。在动物模型中，直接接受CRISPR编辑以敲除NRF2的肿瘤生长速度明显减缓，且对治疗的反应显著改善。
该研究的高级作者、基因编辑研究所执行主任埃里克·克梅茨博士表示："这项工作彻底改变了我们思考耐药癌症治疗的方式。我们并非开发全新药物，而是利用基因编辑使现有药物重新发挥效力。"
基因编辑达到阈值水平
最具前景的发现之一是，仅在20%至40%的肿瘤细胞中抑制NRF2基因，就足以改善化疗反应并缩小肿瘤体积。这一发现对临床应用尤为重要，因为在实际治疗中可能无法编辑每一个癌细胞。
为在小鼠模型中测试该疗法，研究人员采用了脂质纳米颗粒(LNPs)，这是一种效率高且意外脱靶效应风险低的非病毒递送方法。基因测序证实，编辑过程对突变的NRF2基因具有高度特异性，基因组其他区域的意外改变极少。
巴纳斯表示："这种CRISPR疗法的核心优势在于其精确性。它就像一支精准命中靶心的箭。这种高水平的特异性配合极少的意外基因组副作用，为未来可能接受这种治疗的癌症患者带来了真正的希望。"
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