新型药物递送系统 BP 704T 第3单元NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS (BP 704T) Unit 3 | PDF

新型药物递送系统 BP 704T 第3单元

• 2. • 通过皮肤递送药物。• 透皮递送系统是以贴片形式局部给药的药物，以预定和可控的速率递送药物以产生全身效应。

 透皮药物递送系统(TDDS)的优势

• 避免首过代谢

• 在毒性情况下可快速终止给药

• 使用方便

• 避免药物在胃肠道的吸收问题

• 提高患者依从性且更方便

• 可进行自我用药

• 减少给药频率。

• 3.  透皮药物递送系统(TDDS)的劣势：

• 不能提供长期依从性

• 每日剂量超过10mg不可行

• 局部刺激是一个主要问题。

• 佩戴不舒适。

• 热、冷、出汗和淋浴会阻止贴片在皮肤表面粘附超过一天，需每日更换新贴片。

• 需要高血药浓度的药物不适用。

• 4.  皮肤渗透

 皮肤结构

• 皮肤是人体最大的器官，由水、蛋白质、脂肪和矿物质组成，保护身体免受病菌侵袭并调节体温。

毛囊

 表皮

• 角质层

• 透明层

• 颗粒层

• 棘层

• 基底层

 真皮

 皮下层或皮下组织

汗腺

• 5. 1. 表皮

• 皮肤的外层由复层鳞状上皮细胞组成

• 表皮在手掌和脚底最厚。

• 角质层形成最外层（10微米厚），由多层压实、扁平、脱水的角蛋白细胞组成。

• 角质层形成对外部环境的渗透屏障（保护作用）。

• 角质层的水分含量约为20%。

• 为保持柔韧性和柔软性，角质层所需的水分约为10%（重量比）。

• 角质层负责皮肤的屏障功能，是经皮吸收的主要屏障。

• 6. 2. 皮下组织

• 这是一层含有脂肪的疏松结缔组织，称为浅筋膜，将真皮连接到下方结构。

3. 皮肤附属器

• 汗腺产生pH值为4-6.8的汗液，吸收药物并分泌蛋白质、脂质和抗体。

• 其功能是控制热量。

4. 毛囊

• 毛囊具有皮脂腺，产生皮脂，包括甘油三酯、胆固醇和角鲨烯。

• 7.  皮肤吸收机制

• 透皮药物递送系统(TDDS)的吸收机制可通过菲克扩散定律解释。

dq = DKA (C1-C2)

dt h

• dq/dt = 扩散速率

• D = 扩散系数

• K = 分配系数

• A = 膜表面积

• (C1-C2) = 浓度梯度

• H = 膜厚度

• 8. 根据菲克定律

• 扩散速率与分配系数(K)成正比，这意味着如果药物具有更高的脂溶性，其吸收和扩散速率将更高

• 扩散速率与膜表面积(A)成正比，这意味着膜表面积越大，吸收和扩散将越高。

• 扩散速率还与药物贴片和血液之间的浓度梯度(C1-C2)成正比。

• 扩散速率与膜厚度(H)成反比。如果膜厚度高，则扩散速率将低。

• 9.  药物通过皮肤的吸收途径

1. 毛囊途径（毛发途径）
2. 表皮途径（通过皮肤）

• 10. 1. 毛囊途径（毛发）

• 通过此途径的功能区域仅占0.1%

• 人类皮肤每平方厘米含有40-70个毛囊，200-250个汗腺。

• 主要是水溶性物质通过附属器比其他层更快扩散。

• 汗腺和毛囊是通过角质层快速扩散的便捷途径。

2. 表皮途径

• 表皮屏障功能主要存在于角质层

• 真皮毛细血管含有许多毛细血管，因此药物停留时间仅为几分钟

• 在角质层内，分子可能通过细胞间或细胞内渗透。

• 11.  影响皮肤渗透的因素

 药物分子的理化特性

1. 溶解度和分配系数
2. pH条件
3. 渗透剂浓度

 药物递送系统的理化特性

1. 释放特性
2. 药物递送系统的组成
3. 渗透增强剂

 皮肤的生理和病理条件

1. 脂质膜
2. 皮肤水合作用
3. 皮肤温度
4. 载体的影响
5. 皮肤的病理损伤

 生物因素

1. 皮肤年龄
2. 角质层厚度
3. 皮肤状况

• 12.  药物分子的理化特性

1. 溶解度和分配系数：

• 当药物具有更高脂溶性且其分配系数高时，药物溶解度高，药物吸收速率高。

2. pH条件

• 任何药物的pH条件应与体循环和应用部位相等

3. 渗透剂浓度

• 任何药物的渗透浓度取决于透皮贴片中的药物浓度，浓度高则吸收速率高。

• 13.  药物递送系统的理化特性

1. 释放特性

• 药物应从递送系统中稳定释放。

2. 药物递送系统的组成

• 不仅影响药物释放速率，还影响通过角质层的渗透性。例如：稳定剂、渗透增强剂。

3. 渗透增强剂

• 用于增加药物进入皮肤的渗透能力的化合物。

• 14.  皮肤的生理和病理条件

1. 脂质膜

• 作为保护层，防止皮肤水分流失。

2. 皮肤水合作用

• 可通过用塑料薄膜覆盖皮肤实现，导致汗液积聚，增加水合作用和孔隙率，皮肤中更多水分增加药物吸收

3. 皮肤温度

• 皮肤温度升高，药物吸收也增加，温暖的皮肤有助于药物更快渗透

4. 皮肤的病理损伤

• 切口、炎症、受损皮肤、皮疹、轻度烧伤等会促进药物吸收。

• 15.  生物因素

1. 皮肤年龄

• 胎儿、年轻人和老年人的皮肤比成人组织更具渗透性，年轻或年老的皮肤会影响药物吸收。

2. 角质层厚度

• 从脚和手掌等区域吸收较低，取决于较厚的外层皮肤显示药物进入。

3. 皮肤状况

• 健康或患病的皮肤会改变药物渗透能力。

• 16.  透皮药物递送系统(TDDS)的组成部分

1. 聚合物基质
2. 药物
3. 渗透增强剂
4. 压敏胶
5. 其他辅料

1. 聚合物基质

• 聚合物控制药物从装置中的释放。

• 它是透皮药物递送系统的骨干

• 应与药物具有生物相容性和化学相容性。

例如：

a. 天然聚合物-纤维素衍生物、树胶和明胶、虫胶、蜡、蛋白质、天然橡胶、淀粉等。

b. 合成弹性体-聚丁二烯、Hydrin橡胶、聚硅氧烷、硅橡胶、丁腈橡胶、丁基橡胶等。

c. 合成聚合物-聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚脲、环氧树脂等。

• 17. 2. 药物

• 药物的分子量应小于1000道尔顿。

• 药物应对亲脂性和亲水性相具有亲和力。

• 低熔点。

• 皮肤pH值为4.2-5.6，在此pH范围内的溶液应避免皮肤损伤。

• 药物应具有高活性且每日剂量小。

• 药物应无刺激性和非致敏性。

• 在胃肠道中降解并被首过代谢灭活的药物适用于透皮药物递送系统。

示例：

• 卡托普利、阿替洛尔、盐酸维拉帕米等。

• 18. 3. 渗透增强剂：

• 通过改变皮肤作为屏障的特性来促进皮肤渗透性的化合物，以改变所需渗透物的流动

• 这些成分被纳入配方中，以改善药物通过皮肤的扩散性和溶解度，可逆地降低皮肤的屏障阻力。

示例：

1. 化学增强剂

• 增加药物的分配系数。

• 促进渗透并在角质层建立药物储存库。

例如：脂肪酸、醇类、乙二醇、表面活性剂等。

2. 物理增强剂

• 超声或声孔效应-破坏角质层。

• 热透效应-通过提高温度。

• 19. 4. 压敏胶(PSA)

• 这些材料在施加轻力时会粘附在皮肤上。

• 它们在界面处形成原子间和分子间吸引力。

• 可放置在透皮药物递送系统的边缘，或作为连续粘合剂层压在透皮药物递送系统表面。

例如：烃树脂、基于硅的压敏胶。

• 20. 5. 其他辅料

• 溶剂-用于制备药物储库

例如：氯仿、甲醇、丙酮。

• 增塑剂-用于赋予可塑性（硬贴片）

例如：聚乙二醇、丙二醇等。

• 释放衬垫-透皮贴片被这种保护衬垫覆盖。

例如：聚乙烯、聚氯乙烯。

• 背衬膜-背衬赋予透皮药物递送系统外观、柔韧性和闭塞特性。

• 21.  透皮药物递送系统(TDDS)的配方方法

1. 聚合物膜渗透控制型透皮药物递送系统：

• 在此系统中，药物储库嵌入在不透背层和速率控制膜之间。

• 药物仅通过速率控制膜释放。

• 在药物隔室中，药物可以是溶液、悬浮液或凝胶形式。

• 在聚合物膜的外表面上涂有一层薄薄的药物相容性物质。

• 药物以恒定速率释放。

• 22. 2. 粘合剂扩散控制型透皮药物递送系统：

• 在此类型中，通过直接将药物分散在粘合剂聚合物中来制备药物储库。

• 然后将这种含药粘合剂聚合物涂布在平坦的药物不透背膜上。

• 药物储库层随后被一层非含药、恒定厚度的速率控制聚合物覆盖，以产生粘合剂扩散控制药物递送系统。

• 23. 3. 基质扩散控制型透皮药物递送系统：

• 药物均匀分散在亲水性和亲脂性聚合物基质中。

• 然后将这种含药聚合物圆盘固定在由药物不透背层制成的隔室中的闭塞底板上。

• 代替将粘合剂涂在药物储库的表面上，而是沿周长涂布以形成粘合剂条带。

• 24. 4. 微储库控制型透皮药物递送系统：

• 该药物递送系统是储库和基质分散系统的组合

• 首先将药物悬浮在水溶性聚合物的水溶液中，然后将溶液均匀分散在亲脂性聚合物中，形成数千个不可及的微观药物储库球体

• 可进一步涂覆一层生物相容性聚合物以改善药物释放。

• 25. 第3单元 第2章
• 26. • 胃滞留药物递送是一种延长胃停留时间的方法，从而在上消化道(GIT)实现靶向药物释放，产生局部或全身效应。

• 胃滞留剂型可在胃区域停留较长时间，从而显著延长药物的胃滞留时间(GRT)。

• 胃滞留药物递送系统为提高许多药物的生物利用度和控制递送提供了有效手段。

• 胃滞留药物递送系统(GRDDS)的概念涉及增加胃滞留时间。

• 需要提高生物利用度和控制递送的药物可通过利用新型概念胃滞留药物递送系统来配制。

• 27.  胃滞留的必要性：

• 溶解度低或在碱性pH下降解的药物

• 由于胃排空时间可变而吸收的药物。

• 对胃和近端小肠进行局部或持续药物递送以治疗某些疾病。

• 治疗由幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡。

• 在肠内环境中不稳定的药物。

• 在胃中局部活性的药物。

• 28.  胃滞留药物递送系统(GRDDS)的优势

• 该系统最小化血液中药物浓度的波动

• 最安全的给药途径

• 该系统提供增强的生物利用度

• 该系统有助于靶向递送药物

• 减少剂量和给药频率。

• 可在消化道实现局部作用，例如抗酸剂

• 该系统减少副作用。

• 可实现持续释放。

• 经济且可用于广泛药物

• 29.  胃滞留药物递送系统(GRDDS)的劣势

• 经历首过代谢的药物不适用。

• 该系统应与大量水一起服用。

• 在消化道中具有溶解度或稳定性问题的药物不能给药。

• 对胃粘膜有刺激性的药物不适用。

• 在消化道中吸收良好的药物。

• 30.  胃滞留药物递送系统(GRDDS)的方法

1. 漂浮系统或低密度系统：

• 漂浮药物递送系统(FDDS)的体积密度低于胃液，因此在胃中长时间保持漂浮。

• 不影响胃排空速率，药物以所需速率从系统中缓慢释放。

• 导致胃停留时间增加和血浆药物浓度波动的更好控制，在药物完全释放后，残留系统从胃中排出。

• 当系统漂浮在胃内容物上时，药物以所需速率从系统中缓慢释放。

• 31. 根据漂浮机制：

a) 非产气系统

b) 产气系统

a. 非产气系统

• 非产气漂浮药物递送系统基于聚合物膨胀或胃肠道粘膜层生物粘附的机制。非产气漂浮药物递送系统中最常用的辅料是：

• 凝胶形成或高度膨胀的纤维素型亲水胶体、亲水性树胶多糖以及基质形成材料，如聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯以及生物粘附聚合物如壳聚糖和卡波姆。

• 该系统可进一步分为以下类型：

1. 流体动力学平衡系统：吸收水并膨胀。
2. 微气球：设计成类似气球的聚合物。

• 32. b. 产气系统

• 通过掺入漂浮室（可能充满真空、空气或惰性气体）可使药物递送系统在胃中漂浮。

• 漂浮室中的气体可通过有机溶剂的挥发或有机酸与碳酸氢盐之间的产气反应引入。

• 这些产气系统进一步分为两类：

1. 挥发性液体或真空含气系统：

• 真空内填充挥发性液体。

2. 产气系统：

• 在胃中产生并释放气体。

• 33. 2. 生物粘附系统：

• 生物粘附系统是指与胃上皮细胞表面或粘液结合的系统，通过增加药物与生物膜接触的亲密性和持续时间，作为延长药物递送系统在胃中胃滞留的潜在手段。

• 生物粘附物质是能够与生物膜或胃肠道粘膜粘液产生粘附相互作用的天然或合成聚合物。

• 聚合物与粘液-上皮表面的结合可分为三大类：

1. 水合介导的粘附
2. 键合介导的粘附
3. 受体介导的粘附

• 34. 1. 水合介导的粘附

• 某些亲水性聚合物倾向于吸收大量水分并变得粘稠，从而获得生物粘附特性。

2. 键合介导的粘附

• 聚合物与粘液或上皮细胞表面的粘附涉及各种键合机制，包括物理-机械键合和化学键合。

3. 受体介导的粘附

• 某些聚合物可以与细胞表面的特定受体位点结合，从而增强剂型的胃滞留。

• 35. 3. 可膨胀系统：

• 该系统包含一个可膨胀室，其中含有在体温下气化的液体醚，使室在胃中膨胀

• 这种气体被困在系统内部，使其轻便且具有浮力。因此，系统在胃中停留数小时。

• 可膨胀室装有药物储库，可以是药物浸渍聚合物基质，然后封装在明胶胶囊中

• 口服给药后，胶囊溶解并释放药物储库和可膨胀室

• 可膨胀室自动膨胀并使药物储库保留在胃液中

• 36. 4. 高密度系统

• 密度应大于胃内容物

• 能够承受胃的蠕动运动

• 通过用重惰性材料涂覆或混合药物制备

• 这类系统的主要缺点是技术上难以用高含量药物制造此类配方并达到所需密度。

• 这些配方通过在重核心上涂覆药物或与惰性材料（如铁粉、硫酸钡、氧化锌和二氧化钛等）混合制备。

• 但是，在人类中观察到该系统的有效性并未得到证实，且没有系统上市。

• 37.  胃滞留药物递送系统(GRDDS)的应用

• 增强生物利用度

• 延长药物释放

• 改善患者依从性

• 靶向递送

• 最小化药物浓度波动

• 治疗胃肠道疾病

• 持续药物递送

• 最小化不良活性。

• 39. • 鼻腔药物递送系统-通过鼻腔途径给药称为鼻腔药物递送系统。

• 肺部药物递送系统-在此途径中，药物通过口腔或鼻腔给药，直接进入肺部，然后进入血液循环。

• 此药物递送用于治疗不同疾病，如COPD、哮喘、普通感冒、肺动脉高压。

• 40. 优势

• 避免肝脏首过代谢。

• 药物快速吸收和快速起效。

• 细菌污染风险较低。

• 给药方便。

• 对于较小的药物分子，鼻腔生物利用度良好。

• 可轻松给无意识患者给药

• 在胃肠道液体中稳定性差的药物

劣势

• 病理状况如感冒或过敏原可能显著改变鼻腔生物利用度

• 局部副作用风险

• 鼻腔刺激

• 41. 药物吸收机制（鼻腔途径）

a) 细胞旁路（细胞间）

• 药物通过细胞间空间（紧密连接）穿过上皮的运动。

b) 跨细胞吸收（细胞内）

• 药物（脂溶性）被动扩散

例如：左旋多巴、卡比多巴。

c) 跨细胞转运（载体介导）

• 颗粒被摄入囊泡并转运至细胞

• 42. 吸入器的配方

1. 干粉吸入器(DPIs)

• 干粉吸入器是一种以干粉形式将药物递送到肺部的装置

• 干粉吸入器也常用于治疗哮喘、支气管炎和COPD等呼吸道疾病。

• 药物可置于胶囊中或吸入器内部。

• 加载或启动后，操作者将吸入器的口件放入嘴中并深吸气

• 常用于将吸入性皮质类固醇等药物递送到肺部

• 此吸入器是呼吸激活的

• 43. • 仅当您通过吸入器深吸气时才释放药物

• 药物粒径小于5μm

• 这与将药物推入肺部的计量吸入器不同

干粉吸入器类型

1. 不可重复使用干粉吸入器

a. 单剂量系统

b. 多剂量系统

2. 可重复使用干粉吸入器

a. 单剂量系统

b. 多剂量系统

• 已上市的干粉吸入器示例：

•Aerolizer

•Diskus

•Ellipta™

•Flexhaler

•HandiHaler

•Neohaler

•Pressair

• 44. 2. 计量吸入器(MDI)

• 计量吸入器是一种用于将特定量药物递送到肺部的装置。

• 计量吸入器最早由Riker Laboratories于1955年开发，

• 计量吸入器具有适合口件的加压药物容器

• 通过将容器推入口件将药物剂量释放到肺部

计量吸入器的组成部分

• 考虑装有药物制剂的铝或不锈钢罐

• 激活器-将完整罐装入塑料容器，称为激活器

• 使患者能够操作装置并将气溶胶定向到患者肺部

• 45. • 计量阀-允许计量的制剂量。

• 激活器座（由塑料制成）-固定计量阀和激活器喷嘴。

• 激活器喷嘴-帮助将组分扩散到口中。

计量吸入器类型

1. 非加压计量吸入器-便携式吸入给药装置，含有水溶液、悬浮液或乳液，一次或多次启动释放一剂。
2. 加压计量吸入器-含有一个或多个推进剂的加压给药装置中的吸入产品。

如何使用吸入器

1. 取下盖子并摇动吸入器
2. 呼气
3. 吸气并按下触发
4. 屏住呼吸10秒
5. 缓慢呼气
6. 关闭吸入器

• 46. 计量吸入器的优势

• 减少剂量损失。

• 向患者递送特定量的药物。

• 无需药物准备。

• 通常，与干粉吸入器和雾化器相比更便宜。

• 比其他设备使用更快。

• 具有多剂量能力，可提供100多个剂量。

计量吸入器的劣势

• 难以递送高剂量。

• 可能是污染或感染的来源。

• 47. 3. 鼻腔喷雾

• 市场上大多数药物鼻腔制剂含有溶液、乳液或悬浮液，可配制成鼻腔喷雾。

• 递送精确剂量，从25到200μm（由于计量泵的可用性）

• 鼻腔喷雾或鼻腔喷雾剂用于鼻腔递送药物，局部缓解感冒或过敏症状（如鼻塞）或全身性

• 尽管递送方法各异，但大多数鼻腔喷雾通过手动泵机制将细雾注入鼻孔

• 鼻腔喷雾将药物递送到鼻腔，产生局部和全身效应。

• 48. 鼻腔喷雾配方中使用的辅料

1. 缓冲剂

• 鼻腔分泌物可能改变给药剂量的pH值，影响可用于吸收的非离子化药物浓度。因此，可能需要足够的配方缓冲能力以维持原位pH值。

例如：鼻腔喷雾中使用的缓冲剂：磷酸钠、柠檬酸钠和柠檬酸。

2. 增溶剂

• 药物的水溶性对于鼻腔药物递送始终是一个限制。

• 可使用常规溶剂或共溶剂，如少量乙二醇、醇类、中链甘油三酯来增强药物溶解度

3. 防腐剂

• 大多数鼻腔制剂基于水，因此需要防腐剂防止微生物生长

• 例如：对羟基苯甲酸酯、苯乙醇、苯扎氯铵、EDTA

• 49. 4. 抗氧化剂

• 可能需要少量抗氧化剂防止药物氧化

例如：亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、生育酚。

5. 保湿剂

• 由于过敏和慢性疾病，可能导致粘膜干燥和结痂，保湿剂可避免鼻腔刺激且不影响药物吸收

• 例如：甘油、山梨醇、甘露醇。

6. 表面活性剂

• 将表面活性剂掺入鼻腔剂型可改变鼻腔膜的通透性，可能促进药物的鼻腔吸收。它增加悬浮液的稳定性（降低界面张力）

• 例如：聚山梨酯。

• 50. 7. 生物粘附聚合物

• 能够通过界面力与生物材料相互作用并长时间保留在该材料上的化合物

8. 渗透增强剂

• 化学渗透增强剂广泛用于鼻腔递送

• 51. 4. 雾化器

• 雾化器是一种药物递送装置，用于以吸入肺部的气溶胶形式给药。

• 以雾的形式递送药物。

• 雾化器通常用于治疗哮喘和呼吸系统疾病或障碍。

• 药物递送的粒径范围为1至5μm

• 无需吞咽药物，只需通过面罩或口件吸入

类型

• 吸入器或计量雾化器

• 射流雾化器

• 超声雾化器

• 52. 用途：

• 缓解因支气管痉挛导致的呼吸功能不全。

• 纠正导致支气管痉挛的呼吸系统疾病

• 液化并去除滞留的浓稠分泌物

• 减少上呼吸道的炎症和过敏反应。

• 当人发生急性哮喘发作时

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