新研究绘制狗的衰老标记并调查干细胞疗法，引发关于转化相关性和严谨性的讨论
随着老年科学领域越来越依赖能够反映人类衰老复杂性的模型，研究人员正在转向我们最亲近的非人类伙伴——不是为了安慰，而是为了清晰。一项发表在《通讯生物学》上的新研究结合了基因组学、蛋白质组学和代谢组学，构建了一个多层次的狗衰老图谱，研究了免疫细胞衰老以及一种新型干细胞疗法在不同年龄犬只中的效果。
该论文将外周血单核细胞的单细胞RNA测序与血清代谢组学和干细胞建模相结合，追踪了19只四品种狗的系统性和细胞层面的衰老特征。结果显示，九种保守的CD8+ T细胞衰老标记被发现，并确定了两种代谢物——Penitrem A和UDP-N-乙酰葡萄糖胺——作为个体和细胞层面的强大衰老标记。这些发现不仅仅是物种特异性的好奇点；它们为狗作为人类衰老的高度相关模型增添了动力，尤其是在免疫系统衰退、代谢重编程以及寻找有临床意义的生物标志物方面。
Longevity.Technology：令人欣慰的是，人类最好的朋友不仅分享我们的家园和习惯，还分享我们的分子衰老特征。这次对犬类衰老过程的多组学深入研究不仅仅是一次转化生物学的练习；它及时提醒我们，伴侣犬由于其加速的寿命和与人类重叠的免疫代谢轨迹，不仅仅是人类健康寿命研究中可爱的替身——它们可能是我们最具实用性的模型之一。跨物种发现的保守CD8+ T细胞标记尤其令人满意——并不是因为它令人惊讶，而是因为它为一个日益增长的共识增加了分量：免疫系统的衰退是生物衰老最可靠的特征之一，并且可能随着时间的推移成为可解决的问题之一。
同样引人注目的是代谢组学映射揭示了UDP-N-乙酰葡萄糖胺和Penitrem A作为双重水平的衰老哨兵——在系统和细胞层面均存在——仿佛衰老不经意间在犯罪现场留下了指纹。很难不钦佩这一发现的优雅。尽管狗不会很快取代监管流程中的小鼠，但它们的价值恰恰在于它们的混乱性——品种、活动、环境和饮食等现实变量比无病原体饲养室中的任何东西都更贴近我们自身。这篇论文为我们提供了一个有益的提示：我们可能需要重新思考我们的“金标准”模型；有时，最合适的研究伙伴有四条腿，可能会教给我们一些新技巧。
免疫衰老与代谢漂移
研究人员在狗的血液中发现了九种随年龄显著变化的细胞类型，包括多种T细胞和髓系群体。其中四种表现出与人类数据一致的老化模式，特别是CD8+ T细胞，携带九种保守的衰老标记——其中五种是线粒体基因，表明能量代谢是共同的衰退驱动因素。
血清代谢组学分析揭示了51种与年龄相关的代谢物，其中UDP-N-乙酰葡萄糖胺和Penitrem A在MSC（间充质干细胞）和血清样本中均增加。这些分子在体外诱导了细胞衰老的经典特征——升高的β-半乳糖苷酶、线粒体膜电位下降的迹象以及p16和p53表达升高。
为提供一个实用框架，作者提出了一种多层次的衰老评估系统——整合血细胞计数、生化和代谢组学——作为监测生物年龄和治疗反应的工具。这种模型符合当前对人类长寿医学中可扩展、真实世界诊断工具的需求。
基因编辑干细胞的审查
研究中的十二只狗接受了间充质干细胞的治疗——其中一部分经过修饰以过表达NMNAT1，这是一种在NAD+生物合成中起核心作用的酶。根据作者的说法，这种治疗改善了与肝肾功能相关的生化指标，恢复了免疫平衡，并似乎减少了血液中与衰老相关的代谢特征。
基于代谢组学的评分系统显示，虽然未修饰的MSC减缓了与衰老相关的变化，但NMNAT1增强的细胞实现了关键指标的部分逆转，包括抑制Penitrem A和UDP-N-乙酰葡萄糖胺。
然而，并非所有人都对这些声明的力度感到信服。华盛顿大学病理学教授、Dog Aging Project联合主任Matt Kaeberlein博士告诉我们，发现与年龄和/或健康相关的新型生物标志物有几个原因是有用的。
“首先，这些生物标志物可以告诉我们有关衰老过程的生物学机制的信息。其次，如果它们是稳健且可重复的，它们可以用来更快地预测哪些干预措施可能对寿命和健康寿命有益，并且可以在个体层面上进行。”
然而，他对研究结果的推广程度表示担忧。
“这项研究的结果被夸大了，”Kaeberlein告诉Longevity.Technology。“特别是摘要中的陈述‘证明间充质干细胞，尤其是过表达NMNAT1的那些，可以延缓或逆转狗的衰老’是错误的。仅仅因为一小部分生物标志物恢复到年轻动物的水平，并不能证明——甚至强烈支持——衰老已被延缓或逆转的观点，除非有证据表明组织、器官和整个动物的健康得到了改善。
“即使如此，要声称衰老已被逆转，还需要证明大多数——最好是所有——衰老表型都被逆转。坦率地说，在这种情况下，同行评审过程失败了，正如最近其他一些高知名度论文一样，这样的声明对整个领域都是有害的。”
狗作为转化代理
尽管有这些警告，Kaeberlein仍然强烈支持在衰老科学研究中使用伴侣动物。
“伴侣狗——以及其他伴侣动物——作为老年科学中的转化模型具有巨大潜力，”他告诉我们。“它们可以为我们提供有关人类衰老机制、干预措施、环境因素和遗传变异的信息，这些信息可能会影响人类健康寿命和长寿。
“由于伴侣狗的衰老速度大约是人类的7到10倍，因此可以在比人类所需时间短7到10倍的时间框架内确定哪些干预措施最有效地增加健康寿命和寿命。”
共享环境、自发疾病概况和遗传多样性使得狗相比传统实验动物更接近于人类衰老的真实模型——尽管更加混乱。它们在纵向试验中的应用，例如[Dog Aging Project](
那么问题不在于狗在衰老研究中是否有用——而在于如何最好地解读它们提供的数据。转化野心必须与分析严谨性相匹配。伴侣动物可能确实帮助我们更清楚地描绘出衰老的形状——但我们必须抵制将早期信号误认为终点的诱惑。
(全文结束)
