数十年来，阿尔茨海默病犹如坚不可摧的堡垒。科学家们尝试各种方法清除在大脑中堆积的β-淀粉样蛋白团块——这种毒性物质是该疾病的标志性特征。多数药物直接针对这些斑块，但效果始终不尽如人意。
如今，国际研究团队取得惊人突破，彻底转换思路。他们并未攻击斑块本身，而是重启大脑的自然清洁系统，赋予其自我清理能力。研究人员以纳米粒子作为"特洛伊木马"，成功恢复血脑屏障功能，效果显著：仅两小时内，晚期阿尔茨海默病小鼠脑内的淀粉样蛋白斑块清除近半。
更令人惊叹的是认知能力的持续恢复。经治疗的小鼠记忆与学习能力恢复至健康同龄水平，且单次治疗效果维持至少六个月。
清理"垃圾"的关键机制
理解该机制需先了解血脑屏障。大脑极为敏感，需要严密防护以阻止毒素和病原体侵入。血脑屏障如同检查分子身份证的守卫，仅允许营养物质进入。
但这并非其唯一功能——它还负责清理"垃圾"。
健康大脑中，该屏障协助清除淀粉样蛋白β（Aβ），这种黏性蛋白是正常脑功能的副产品。当系统运作正常时，Aβ会被及时清除。但在阿尔茨海默病中，该系统崩溃：Aβ不断堆积形成团块，最终引发炎症、破坏神经元通信并导致脑细胞死亡。
多年来，科学家认为血脑屏障崩溃是疾病晚期结果。但越来越多的证据表明这种认知存在误区——血脑屏障失效可能是最初出现的异常，是触发整个灾难性连锁反应的早期事件。
"当前多数阿尔茨海默病治疗试图清除淀粉样蛋白β或在损伤发生后保护神经元。但此时大脑保护屏障已开始崩溃，无法正常输送营养或清除废物。我们专注于修复该屏障，因为它处于问题核心。健康的血脑屏障支持脑细胞、调节炎症并维持神经元功能所需环境。通过修复血管系统，我们帮助大脑恢复自然平衡，使其他疗法更有效且持久。"研究作者朱塞佩·巴塔利亚（Giuseppe Battaglia）在致《ZME科学》的邮件中解释道。
精准修复屏障的挑战
修复血脑屏障并非易事。人脑约含十亿条毛细血管，构成复杂高安全系统。其中关键角色是LRP1蛋白，它如同清洁工清除有毒淀粉样蛋白β。阿尔茨海默病患者体内该蛋白产量大幅下降，残存蛋白还常被黏性淀粉样蛋白β"攻击"而损毁。
为解决此问题，巴塔利亚团队设计出智能递送系统：一种名为"聚合物体"（polymersome）的微型合成球体。这种纳米粒子构成"超分子药物"——由多个小型组件协同工作的结构。
"传统药物使用单一活性分子，而我们的纳米粒子由多个小型组件组装而成，如同积木。这些组件集体协作，不仅递送药物，还能与血脑屏障智能互动。因此我们称之为'超分子药物'：它们通过结构和通信机制，帮助大脑自身细胞重启阿尔茨海默病中停滞的生理过程。"巴塔利亚向《ZME科学》解释道。
研究者在球体表面修饰特殊肽链，使其成为LRP1蛋白的"钥匙"。设计关键不在于钥匙本身，而在于每颗粒子搭载的钥匙数量——即"多价性"概念至关重要。
钥匙过少（低亲和价）则效果不佳；过多（高亲和价，如测试的A200-POs）会模拟淀粉样斑块的黏性，结合过强。最终确定每粒子搭载40把钥匙，并在淀粉样蛋白堆积的小鼠模型上测试。研究使用12月龄转基因APP/PS1小鼠——这些小鼠已出现严重认知障碍，大脑遍布淀粉样蛋白斑块。单次注射后两小时内，Aβ浓度骤降近45%。
人类应用前景
注射后不仅脑内Aβ浓度下降，血液中的含量同步上升。这成为关键证据：有毒斑块正被泵出大脑进入血液循环系统处理。脑内清除的Aβ量与血液中增加量几乎完全吻合。
效果更为持久：六个月后，治疗效果依然显著。经治疗小鼠基本摆脱Aβ堆积的毁灭性影响。
"效果出人意料地持久。淀粉样蛋白水平的快速下降表明，一旦屏障运输系统恢复，大脑能自主高效清除有害蛋白。即使数月后，治疗动物的记忆表现和脑功能仍显著改善。这证明激活大脑自然修复机制可带来长期效益，而非短暂效果。"巴塔利亚表示。
目前阿尔茨海默病尚无治愈方法。少数药物可延缓病程，但效果远不及本研究的戏剧性改善。当然，前路漫长——这仍属早期临床前研究，向人类应用转化不易。
但巴塔利亚充满信心："人类试验前仍有重要工作，但结果带来坚实希望。下一步将验证大型临床前模型的安全性与可重复性，并按监管标准开展详细毒理研究。若证实我们已观察到的显著恢复且无毒性，将推进早期临床试验。目标是将该方法从实验室推向患者，通过恢复大脑自身防御修复系统提供全新治疗路径。"
目前，这已带来真实希望，或许正是阿尔茨海默病真正治愈方案的雏形。
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