鹅胆酸（LCA）是一种关键的热量限制（CR）代谢产物，它揭示了改善健康、增强肌肉力量和延长寿命的秘密。一项最新的《自然》杂志研究表明，鹅胆酸可以模拟热量限制的抗衰老效果。
热量限制（CR）是一种不依赖药物的饮食干预方法，可引发多种代谢变化，如胆固醇、游离脂肪酸、短链有机酸和维生素水平的变化。多项研究表明，热量限制能显著提高多种生物体（包括酵母、小鼠、果蝇、线虫和灵长类动物）的寿命和健康状况。血清代谢物水平的改变可以缓解与年龄相关的疾病，如细胞蛋白质稳态、氧化损伤和炎症。随机临床试验表明，热量限制还可以改善与年龄相关的虚弱和疾病，如胰岛素抵抗、中心型肥胖、血脂异常和肌肉退化。
热量限制激活了腺苷单磷酸（AMP）活化的蛋白激酶（AMPK），这是一种帮助细胞维持能量平衡的酶。AMPK调节多个延迟衰老的信号通路，如叉头框O（FOXO）蛋白和雷帕霉素复合物1（TORC1）。AMPK还诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的产生，进而激活转录因子EB（TFEB）、激活去乙酰化酶（sirtuins）并抑制环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）调控的转录共激活剂。AMPK与许多抗衰老相关的细胞过程有关，如蛋白质稳态、线粒体生物发生、自噬、线粒体激素应激、炎症和神经退行性疾病。因此，AMPK是热量限制带来健康益处的主要媒介。
二甲双胍和白藜芦醇是两种热量限制模拟物（CRMs），它们通过激活AMPK来延长多种生物体的寿命。因此，了解热量限制如何通过代谢适应激活AMPK以促进健康和长寿非常重要。
本研究假设，由于热量限制而改变的血清代谢物可能是其有益效果在细胞和生物体水平上的主要原因。为了验证这一假设，研究人员评估了小鼠、细胞、组织、果蝇和线虫中的代谢物水平。
研究发现，在经过四个月热量限制治疗的小鼠中，CR血清激活了小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）、原代肝细胞、人胚胎肾293T（HEK293T）细胞和原代肌细胞中的AMPK。这种激活通过检测AMPKα（pAMPKα）和底物乙酰辅酶A羧化酶（pACC）的磷酸化水平来确定。将CR血清注入自由进食的小鼠体内后，肝脏和肌肉中的AMPK也被激活。实验结果还表明，CR血清中含有热稳定和低分子量的代谢物，这些代谢物可以激活AMPK。
代谢组学和基于质谱的各种分析方法用于检测热量限制处理和未处理小鼠的血清样本。共鉴定出1215种代谢物，其中695种在CR血清中发生了变化。与对照血清相比，CR血清中苯丙氨酸、长链脂肪酸和酪氨酸水平降低，而短链脂肪酸、胆汁酸和酰基肉碱水平增加。
初步筛选实验鉴定了六种可以激活AMPK的代谢物，其中鹅胆酸在1μM浓度下激活了HEK293T细胞、MEFs、原代肝细胞和原代肌细胞中的AMPK。除了激活AMPK外，mTORC1被抑制，pACC增加。经鹅胆酸处理的MEFs中，磷AMPKα2(S345)水平降低，同时TFEB转运到细胞核中。
经过四个月的热量限制治疗后，血清中测得的鹅胆酸浓度为1.1μM，该浓度在喂食前后的小鼠中保持稳定。相比之下，自由进食的小鼠中测得的鹅胆酸浓度为0.3μM。实验结果表明，热量限制引起的鹅胆酸增加与胆酸无关。
鹅胆酸处理并未改变所有研究细胞类型或CR处理小鼠的肝脏和肌肉组织中的能量水平。鹅胆酸处理并未通过TGR5在MEFs中激活AMPK，也未引起可能通过CaMKK2介导的AMPK激活的大规模钙增加。因此，鹅胆酸似乎是CR血清中在生理浓度下特异性激活AMPK的代谢物。
给老年雄性和雌性小鼠注射鹅胆酸一个月后，肌肉表现得到改善，表现为氧化肌纤维数量增加和糖酵解肌纤维减少。该治疗还改善了老年小鼠肌肉损伤后的再生能力。在鹅胆酸处理的老年小鼠中，血浆胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平显著上调。鹅胆酸处理的老年小鼠表现出跑步距离、时间和握力的改善。此外，该治疗还缓解了与年龄相关的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。
结论是，鹅胆酸作为热量限制诱导的代谢物，可以激活AMPK并延长多种生物体（包括雌雄同体线虫、果蝇和小鼠）的寿命。因此，鹅胆酸的抗衰老效果得到了证实。
参考文献：
Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y., et al. (2024) 鹅胆酸模拟热量限制的抗衰老效果。《自然》1-9。doi:10.1038/s41586-024-08329-5
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