科学家们正在分子水平上深入研究微生物的信息传递机制，以了解微生物组如何塑造健康。2025年冬季，由Molly McDonough撰写的这篇文章，将带你深入了解这一领域的最新进展。
每个个体体内都寄居着数万亿个微生物，其细胞总数可能超过人体细胞。毫无疑问，这些微生物组——包括细菌、真菌和其他微生物在内的生态系统，对我们的健康有着重要影响。但具体是如何影响的呢？
这个问题在2010年代初期吸引了Sloan Devlin的关注，当时她刚从有机化学博士项目毕业。那时，许多研究表明微生物组与自身免疫疾病、抗生素耐药性、代谢甚至情绪之间存在关联。然而，解释这些关联背后原因的研究却非常稀少。这一知识空白并没有让她感到畏惧；相反，她认为这是一个“呼吸新鲜空气”的机会。她一直在寻找一种方法，将她的化学知识应用于解决生物学中尚未解答的大问题。
十多年后，Devlin承认当初的想法有些天真。“进入如此复杂的领域会面临巨大挑战，”她在2022年写道。现在她是哈佛医学院（HMS）布劳瓦尼克研究所生物化学与分子药理学的副教授。“我们如何开始解析数百种与人类相关的细菌产生的数千种分子对复杂疾病的影响？”
这仍然是一个开放的问题。但随着越来越多像Devlin这样的化学家加入该领域，他们推动了微生物组研究进入了一个新阶段：从怀疑微生物生态系统对我们健康有深远影响到理解其作用机制。他们的发现将是开发针对微生物组的疗法以改善健康的基石。
因果关系
当Devlin开始职业生涯时，大多数微生物组研究是描述性的：研究显示了微生物组与健康之间的相关性，但不一定能证明因果关系。20世纪90年代和21世纪初DNA测序技术的进步使得科学家更容易确定一个人肠道或其他部位寄居的微生物种类。研究人员发现了特定疾病患者与健康对照组之间的微生物组成明显模式。“但这只是像集邮一样，”Devlin说。“它并不能告诉你这些微生物在做什么。”
更多的因果线索出现在研究人员开始操纵微生物组以改变表型（可观察特征，如疾病症状）时。例如，科学家会找到一个脂肪肝病的小鼠模型，然后用抗生素清除其微生物组。如果清除微生物组改变了或治愈了肝脏疾病，这表明微生物组可能与此有关。
研究人员还进行了“无菌”小鼠实验，即这些小鼠从未接触过任何可能在其体内定植的微生物。他们开始进行一种微生物组移植，将其他小鼠或患有特定疾病的人类的粪便样本转移到无菌动物体内。“如果动物获得了该表型，这意味着微生物组在某种程度上促成了该表型，”Devlin说。例如，21世纪初的研究发现，这些移植可以将肥胖和胰岛素抵抗等特征从人类传递给小鼠。
这类研究，至今仍很常见，已经开始揭示微生物组与健康之间的因果关系。但它们还不够具体，无法直接转化为治疗方法。例如，粪便移植通常包含数千种细菌菌株，所有这些菌株相互作用并发挥不同作用，使得确定具体原因变得复杂。
“最难的部分是接下来要做什么——找到引起表型的具体细菌菌株和具体分子，”Devlin说。这是她在加州大学旧金山分校Michael Fischbach实验室获得博士后奖学金时着手解决的问题。Fischbach是哈佛大学博士校友，曾在HMS的Christopher T. Walsh实验室工作。Fischbach和Devlin开始解析细菌在人体内产生的具体小分子及其可能的作用——这一努力在当时显得“不同寻常”，Fischbach回忆道。他现在是斯坦福大学的生物工程教授。
回顾过去，Devlin的研究贡献是必要的。“为了弄清楚哪些分子存在，”Devlin说，“你需要化学家。”
化学的魔力
微生物与人体之间的相互作用往往归结为特定的化学物质——而肠道微生物组尤其是一个巨大的、神秘的化学宝库。
Fischbach将这种化学多样性归因于生活在我们肠道中的微生物面临的艰巨任务：为了产生能量，它们需要找到电子，从中提取能量，并将其释放出去——这一切都在没有氧气的情况下进行，因为氧气会使过程更高效。这种厌氧代谢“解释了肠道细菌中许多独特的化学反应”，他补充说。“我们生活在它们的尾气中。”
这些尾气包括微生物从我们吃的食物和身体产生的化学物质中代谢出的丰富多样的分子：短链脂肪酸、氨基酸、维生素、肽、脂质、类固醇等。许多我们只是容忍或排出体外。但在与宿主微生物共同进化数百万年后，人体可能也学会了利用或解读这些化学信号：例如，为了了解肠道情况，以便知道何时感到饥饿或饱足，或者获取免疫系统更新，了解“谁在那里以及是否构成威胁”。或许，当这种平衡被打破时，健康问题就会出现。生态系统发生变化，化学失衡，信号混乱。
除了能量生产，微生物还有另一个重要目标：在体内占据一席之地。这可能是为什么一些微生物进化出了制造维持肠壁健康和抑制免疫系统的分子的能力——基本上是在告诉宿主的免疫系统“不要杀死我”，Devlin说。其他微生物可能会释放有助于竞争的化学物质，如毒害竞争对手的毒素或抑制其他微生物生长的抗生素化合物。
许多这些小分子进入血液并在全身循环，其中一些浓度与药物相当。这意味着我们每个人体内可能有“数千种独特的细菌来源的化学物质在循环，至少有一些会作为信号作用于人体细胞”，HMS布劳瓦尼克研究所的助理教授Marco Jost说。
问题是，这些化学物质及其引发的反应绝大多数仍然未知。
分子挖掘
那么，化学家们如何弄清楚这些化学物质的作用呢？有些人从相关研究中确定的一种感兴趣的微生物开始。然后他们可以使用DNA分析来探索该微生物的生物合成基因簇，即负责生产抗生素等生物活性化合物的基因群，看看是否有有用的东西。Fischbach在他的职业生涯早期就使用了这种基于DNA的技术，包括当他和他的同事发现了一种由阴道微生物组常见细菌乳酸加氏菌（Lactobacillus gasseri）产生的具有抗生素特性的分子乳酸林，称为lactocillin。
马萨诸塞州总医院胃肠病学Kurt J. Isselbacher医学教授Ramnik Xavier说，另一种选择是“分解细菌，看看它们能制造什么分子”。作为一名执业胃肠病学家，Xavier跟踪患有克罗恩病或溃疡性结肠炎等胃肠道疾病的患者，以了解他们的微生物组在这些疾病出现和发展时的变化。
Xavier及其同事采用多种方法来解开微生物组中的因果关系。一种方法是从研究参与者那里采集可疑的肠道细菌样本，在实验室中培养它们，然后与专门从事化学研究的同事合作，如HMS布劳瓦尼克研究所的Christopher T. Walsh生物化学与分子药理学教授Jon Clardy。Clardy实验室的研究人员使用一种称为活性导向分级分离的技术，将微生物的身体分解为细胞壁片段、脂质和可溶性分子等成分。然后Xavier的团队可以将这些成分暴露于人体细胞中，以观察它们如何触发免疫反应或产生治疗效果。
例如，Xavier及其同事之前发现了一种名为Ruminococcus gnavus的细菌与克罗恩病之间存在显著联系；随着患者体内R. gnavus的比例从不到1%增加到超过50%，他们的自身免疫疾病加剧。但原因尚不清楚。因此，Xavier与Clardy和博士后研究员Matthew Henke合作，培养了该微生物的菌落，并清点了它所制造的所有分子，最终确定R. gnavus会产生一种多糖，这种多糖会刺激免疫系统。
科学家还可以从相反的方向入手：从分子而不是微生物开始。Devlin及其同事使用质谱仪比较患有某种疾病患者的粪便样本中发现的分子与健康人群中的分子。这有助于他们识别在疾病存在时增加或减少的化学物质。他们在无菌小鼠和被微生物组定植的小鼠中检测这些分子的水平，以评估这些分子是否依赖于微生物组的存在。然后设计动物实验，测试这些感兴趣分子是否可能产生影响。
Devlin说，这种方法被称为代谢组学，是“菌株无关的”——他们无需担心涉及的微生物，直到确定某种分子对疾病有贡献或保护作用。这是他们在发现一种受微生物组影响的代谢物胆酸-7-硫酸盐时采取的方法，该代谢物在减肥手术后增加，减少了肥胖小鼠的葡萄糖不耐症。在另一项研究中，他们发现一种细菌产生了一种名为胆固醇硫酸盐的分子，这种分子抑制免疫细胞迁移，抑制宿主的免疫反应。
Jost实验室的研究人员正在尝试新的方法，以确定人体如何感知和反应微生物组中产生的分子。他们使用代谢组学研究的数据集识别感兴趣的分子，然后将其添加到类器官中——这些类器官是由人类细胞衍生的微小细胞簇，模仿组织和器官的结构和功能。研究人员使用CRISPR技术锁定人类细胞中的关键途径和受体，添加或删除基因以测试信号反应是否受到影响。
Jost说，哈佛大学的化学家已经“深入研究了微生物制造的化学物质及其机制。我们带来的是一种互补的视角，进一步探究这些分子的作用。”他认为跨学科的合作——包括免疫学家、神经科学家、细胞生物学家、生理学家等——是他研究微生物组最欣赏的地方。“各个学科的人意识到微生物组在其感兴趣的过程中起作用。随着每个人带来自己的视角，这使得科学研究变得更加酷。”
多学科合作的成果
这些与化学家的合作“取得了重大突破”，Xavier说，他也是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的核心成员。“我们已经能够识别出一系列令人惊叹的分子。”
在最近的一些研究中，HMS的科学家们一次性连接了一种微生物、它产生的分子及其操作的途径，这在微生物组研究领域是一项罕见的成就。例如，2022年Xavier和Clardy的一项研究发现，肠道细菌Akkermansia muciniphila细胞膜中产生的脂质可以通过与免疫细胞表面受体通信，触发某些细胞因子的释放，从而解释了为什么这种细菌被认为可以防止炎症并改善癌症治疗的反应。此外，Devlin实验室的研究员Megan McCurry最近发现，肠道细菌Gordonibacter pamelaeae和Eggerthella lenta会消耗胆汁中的类固醇，并将其转化为性激素和神经甾体——包括一种名为孕烷醇酮的天然产物，这是FDA批准的第一种用于产后抑郁症的药物。
Devlin认为她的研究为更精确的分子发现提供了一条途径。“如果我们能够在实验室中发现有益的小分子，制药公司就可以以此为基础，开发出药物，”她说。如果发现有害分子，目标是阻止细菌产生这些分子。这可能涉及微生物组的操控，但比使用抗生素等方法更为有针对性。“我们不应该随意杀死微生物，除非必要，”她说。
像这样的治疗方法可能需要在这个年轻领域中耐心等待，因为对机制的理解才刚刚开始浮现。“弄清楚一个分子的故事，它在生理和疾病中的作用，可能是一个几十年的任务，”Fischbach说。科学家花费了这么长时间来详细了解医学中其他重要分子，如血清素和胆固醇，以足够详细的程度利用它们进行治疗。
“为了理解微生物组对宿主的影响，我们需要达到类似的详细程度，”他补充道。“像Sloan这样人的开创性工作正在取得实质性进展。”
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