本研究利用单细胞表观基因组学技术，对小鼠大脑衰老过程中转录调控机制的变化进行了全面分析。通过对2、9和18个月龄小鼠的八个脑区进行单细胞ATAC测序、单细胞Multiome（ATAC测序+RNA测序）和多重容错RNA荧光原位杂交（MERFISH）分析，研究人员构建了染色质可及性和转录组变化的综合图谱。
研究发现，在衰老过程中，三种祖细胞群体——未成熟少突胶质细胞、来自室下区的抑制性未成熟神经元和齿状回祖细胞——的数量显著减少，这与神经发生和髓鞘形成功能的下降相一致。同时，在神经元和神经胶质细胞中均观察到广泛且一致的与年龄相关的转录和染色质可及性变化。这些改变伴随着主转录因子的失调，例如在祖细胞中Lhx2和Pax6的活性降低，在少突胶质细胞中Sox转录因子活性下降，以及在神经元中MEF2和NeuroG2活性丧失。同时，细胞转向由激活蛋白1（AP-1）驱动的应激反应程序，表明细胞身份随衰老发生渐进性漂移。
研究进一步鉴定出区域和细胞类型特异性的异染色质丢失，其特征为H3K9me3标记域的可及性增加、转座子（如IAPLTR3-int）的激活以及长链非编码RNA（如Gm48530）的上调，这些现象在谷氨酸能神经元中尤为显著。此外，在雌性小鼠的X染色体上也观察到与衰老相关的染色质重塑，包括Firre和Dxz4位点的可及性增加以及Xist和Tsix的上调。
综上所述，这些发现揭示了衰老过程中异染色质维持和转录调控的破坏，指出了大脑衰老中脆弱的脑区、细胞类型和分子通路，为理解衰老相关的认知功能衰退和神经退行性疾病提供了重要的表观遗传学基础。
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