肌肉干细胞（MuSCs），也称为卫星细胞，是骨骼肌再生的关键。它们位于肌纤维基底层下的静止状态，在损伤或应激时激活、增殖和分化以修复受损组织，并通过自我更新维持干细胞池。然而，随着年龄增长，这种精密的调控平衡被打破。衰老的MuSCs表现出再生能力下降、对衰老的易感性增加以及对环境信号的反应改变。
在过去的几十年里，对MuSCs的分子表征一直紧随功能表征之后，而转录组分析在无偏筛选方面一直处于领先地位。早期的cDNA微阵列和整体RNA测序（RNA-seq）研究为衰老的MuSCs建立了基础的群体水平转录特征，包括成肌和代谢程序的减弱，以及炎症和应激相关转录的诱导。然而，这些平均化的读数掩盖了细胞间的异质性和罕见的功能状态。
向单细胞和单核RNA测序的转变标志着一个转折点，它解析了MuSCs的异质性，并揭示了MuSCs的衰老并非完全随机。相反，衰老的MuSC池显示出可重复的状态组成变化、延迟或改变的肌源谱系进程，以及特定功能亚群的选择性脆弱性。新兴的空间转录组学方法，尽管在肌肉中的灵敏度和细胞类型区分方面仍有限制，但已开始将这些MuSC状态置于其原生组织环境中，直接将转录状态、生态位组织和年龄相关的重塑联系起来。
与此同时，将转录组学与染色质可及性和代谢测量相结合的综合多组学设计，加强了年龄相关基因程序、表观遗传重塑和代谢状态转变之间的机制联系。最后，包括轨迹推断、动态建模和机器学习在内的计算框架，越来越多地被应用于高维转录组数据，以预测衰老轨迹并识别潜在的再生靶点。
在此视角中，我们通过MuSC衰老的视角追溯了转录组学技术的演进，并强调了日益提高的分辨率如何重塑了关于MuSC衰退和可塑性的核心模型。过去二十年，转录组学技术的不断进步及其构建的分析框架，见证了MuSC衰老研究的范式转变。早期研究提供了年龄相关基因表达变化的首批全基因组快照，而整体RNA-seq则实现了更全面、更少假设驱动的发现。单细胞和单核转录组学揭示了先前隐藏的异质性，并使MuSC命运动态的轨迹级分析成为可能。空间转录组学方法虽仍存在局限，但已开始将这些MuSC状态重新置于局部组织微环境的背景中，加强了转录状态与衰老和再生过程中生态位组织之间的联系。多组学策略通过将年龄相关的转录程序与表观遗传重塑和代谢状态变化联系起来，提供了额外的机制支持。
最关键的是，这些日益高维的转录组数据集赋能了新一代计算工具，这些工具不仅能模拟和预测衰老轨迹，还能模拟能够逆转衰老的干预措施。轨迹推断、动态建模和机器学习现已被常规用于预测与衰老相关的状态转变、优先考虑扰动靶点，并为再生策略生成可检验的假设。这些进展共同表明，MuSC衰老既非完全随机也不可改变；相反，它源于受调控的转录程序、表观遗传状态和环境背景之间复杂的相互作用，其中许多仍然是可以改变的。
从概念上讲，转录组时代已经阐明，两个交叉的框架对于解释MuSC衰老是有用的。随机漂移模型描述了即使通过概率性漂移和损耗导致池减少，群体水平的状态多样性仍可保留。伪分层侵蚀模型则描述了高功能储备状态（由多维干细胞适应性定义，包括静息稳定性、自我更新能力、应激抵抗力和激活能力）的结构性耗竭或不稳定，以及对再生潜力的下游影响。
未来的进展将取决于将多模态、纵向数据集与能够生成关于MuSC-生态位相互作用、干细胞侵蚀和再生策略的可检验假设的AI驱动模型相结合，最终将基础发现与临床转化联系起来。展望未来，将互补技术（整体、单细胞、空间和多组学）与计算模型相结合，对于将MuSC生物学中的分子水平发现与系统生理学联系起来，并最终为肌肉衰老的转化干预措施铺平道路至关重要。
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