三十多年来，研究人员主要研究β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中的积累，以及该成分如何对神经元产生负面影响。
然而，近期许多研究者越来越意识到，另一种肽也可能在神经退行性进程中扮演了被忽视的角色。“神经退行性”是描述阿尔茨海默病影响的术语。这种较小的肽与β-淀粉样蛋白源自相同的前体，但知名度要低得多。
发表于《ChemBioChem》期刊的一篇评论文章所检验的假说认为，这种名为P3的肽并非相对于β-淀粉样蛋白肽的“无辜旁观者”。关于这些肽如何可能影响相同的通路，仍需进行大量研究，而这些通路可能导致神经退行性变。
“P3肽很可能并非人们通常认为的‘无辜旁观者’，”加州大学圣克鲁兹分校的生物化学家叶夫根尼·拉斯卡托夫博士表示。“尽管还需要更多研究，但这可能为治疗或预防阿尔茨海默病引起的神经退行性变开辟新途径。”
进展缓慢，很大程度上是由于研究工作主要集中在β-淀粉样蛋白作为认知能力下降的主要来源上。作为全球最常见的神经退行性疾病形式，阿尔茨海默病影响着全球约3500万人，每年造成的总成本接近8000亿美元。
据估计，到2050年，阿尔茨海默病患者总数将大致翻一番。尽管已经完成了近400项临床试验，但大多数试验未能产生有意义的结果。有些试验虽然产生了有意义的结果，却伴随着大量严重副作用，如出血事件和中风。
当前治疗现状
目前可用于治疗阿尔茨海默病的药物包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。这些药物仅能产生暂时的症状缓解，并不能改变疾病的进程。
此外，在过去一年中，一类新的抗体药物（如lecanemab和donanemab）正在开发中，旨在降低大脑中的β-淀粉样蛋白水平。预计这些治疗方法的效果有限。“阿尔茨海默病疗法的现状进展极其缓慢，改善空间很大，”拉斯卡托夫补充道。“我们迫切需要全新的方法。”
P3肽因其独特的特性最近引起了研究人员的兴趣。自科学家们首次发现它通过一种不同于β-淀粉样蛋白的酶解途径产生以来，它就一直受到关注。他们还发现其聚集潜力超过了β-淀粉样蛋白。P3源自不同于β-淀粉样蛋白的来源并由酶产生这一事实，对拉斯卡托夫等人来说意义重大。
已知P3肽是通过不同的酶促途径产生的。虽然过去认为产生P3的酶是无害的，并且只产生水溶性肽，但过去五年内进行的广泛研究表明，P3肽确实能够形成微观聚集体和纤维，而且其形成速度可能远快于β-淀粉样蛋白。此外，P3似乎能与β-淀粉样蛋白直接相互作用，导致其积累并对神经元产生更强的毒性。
关于P3毒性的新证据
拉斯卡托夫研究组的一些初步发现表明，P3肽可导致神经元损伤，尽管据报道其毒性低于β-淀粉样蛋白。关于P3的生物学作用仍有许多未解之谜。
研究人员拉斯卡托夫已经证明了P3也可能具有毒性，并将这种毒性与产生易聚集蛋白质聚集形式的途径联系起来。无论是否由混合聚集体产生，两种或多种易聚集蛋白质形式的聚集可能是产生有毒寡聚体的原因。这一过程可能导致与年龄相关疾病相关的神经毒性。
随着更多关于阿尔茨海默病的研究持续发表，预计新见解将极大地改善临床诊断实践和新型疗法的开发。
这些进展也可能增进对何为阿尔茨海默病有效治疗的理解。
研究结果可在《ChemBioChem》期刊上在线查阅。
原始报道“一种鲜为人知的大脑肽可能促成阿尔茨海默病”发表于《The Brighter Side of News》。
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