一种使用34种环状RNA分子的新型血液检测可以预测阿尔茨海默病患者症状出现的时间——不仅能确定疾病是否存在，还能预测认知能力下降前还有多少年。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员于7月1日在《自然医学》杂志上发表了这一发现，24小时内，总部位于圣地亚哥的Circular Genomics公司就推出了相关的商业研究平台。对于正在决定预防性临床试验入选标准的临床医生、正在接受抗淀粉样蛋白治疗的患者，以及目前美国690万名阿尔茨海默病患者而言，该检测所回答的"时间问题"正是过去十年来塑造和限制所有治疗策略的关键问题。
这一发现不仅对新确诊患者有意义。目前有数百万人正在接受或即将接受如lecanemab和donanemab等抗淀粉样蛋白药物治疗——这些药物可以减少大脑中的淀粉样蛋白负担。这些药物可能导致主要血液生物标志物磷酸化tau-217(pTau217)呈阴性，即使阿尔茨海默病的病理变化仍然存在。通讯作者卡洛斯·克鲁查加博士(Carlos Cruchaga, Ph.D.)告诉美国国立卫生研究院(NIH)，在这种情况下，34种环状RNA组合"可能让我们更全面地了解患者的整体疾病生物学"——因为它能同时测量多个活跃的生物通路，而不仅仅是一种抗淀粉样蛋白疗法旨在清除的单一蛋白质。
磷酸化tau-217蛋白能确认疾病存在，但无法确定何时出现症状
自从作为主要生物标志物出现以来，磷酸化tau-217(pTau217)已经改变了阿尔茨海默病的诊断方式。2025年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个基于pTau217的血液检测——Lumipulse G检测，测量pTau217/Aβ1-42比例——用于55岁及以上有症状的患者，这标志着仅通过抽血就能提供阿尔茨海默病病理变化的临床证据。这一里程碑确实是重大突破。
但pTau217的核心局限不是诊断准确性；而是与时间的关系。淀粉样斑块——这种蛋白质间接追踪的病理特征——可能在患者出现任何记忆或认知困难前十年或更久就开始在大脑中积累。因此，pTau217阳性结果可能让患者面临令人沮丧的宽泛不确定性窗口：疾病确实存在，但症状可能在两年后或二十年后出现。
克鲁查加在宣布2026年7月研究结果的NIH新闻稿中表示："p-tau217是病理学的一个极佳标志物，该领域已经真正接受了它。问题在于，它可能在发病前几十年就发生变化，因此无法知道某人何时实际会发展成疾病。"
美国国立衰老研究所(National Institute on Aging)所长理查德·霍兹博士(Richard Hodes, M.D.)直接描述了其临床影响："在临床环境中，能够识别即将出现症状的患者将非常有价值。拥有这些信息可以帮助我们选择合适的患者进行临床试验，并更好地确定哪些治疗方法在预防认知能力下降方面有效。"
反向剪接如何产生更精确的时钟
环状RNA是由负责处理RNA转录本的遗传机制执行一种称为反向剪接的非标准操作时产生的：下游剪接位点连接到pre-mRNA序列中位于上游的剪接位点，形成闭环而非线性链。由于所产生的分子没有自由的5'或3'末端，因此不能被分解标准线性RNA的细胞酶降解。实验室测量已证实，环状RNA的半衰期是来自同一基因的等效线性转录本的两倍。
大脑会产生异常丰富的环状RNA。在某些基因位点，转录本的环状RNA形式的表达水平可能高达相应线性RNA的十倍——这种主导性反映了环状RNA的功能意义，而不仅仅是生化偶然性。这些大脑富集的环状RNA可以穿过血脑屏障进入血液，在血浆中被检测到，提供了无需脊髓穿刺或成像扫描就能了解大脑细胞活动的窗口。
使34种环状RNA组合比pTau217对症状临近性更敏感的是它所捕获的信息。该组合反映了多个阿尔茨海默病生物通路的同时活动——淀粉样蛋白处理、tau蛋白积累、突触功能障碍、神经炎症和淀粉样前体蛋白(APP)调节。淀粉样斑块在多年内缓慢积累，这就是为什么pTau217在症状出现前几十年就变为阳性，然后保持阳性但提供的额外信息有限。相比之下，环状RNA反映了在认知症状出现前2-4年窗口期内加速的细胞活动变化。根据NIH对研究结果的总结，该窗口期内环状RNA水平的升高使患者发展为症状的风险几乎增加两倍。
在临床实验室中检测这34种特定环状RNA特征将使用标准聚合酶链式反应(PCR)，针对34种分子各自独特的反向剪接连接序列——这种方法与临床分子诊断中用于其他RNA生物标志物的连接特异性PCR方法相同，远比淀粉样蛋白PET扫描或腰椎穿刺便宜。
关键问题上两个生物标志物相差29个百分点
研究分析了来自圣路易斯华盛顿大学Knight阿尔茨海默病研究中心1,221人的血液RNA测序数据——405人确诊阿尔茨海默病病理变化，816人认知能力正常的对照组。从血液中可检测到的大约1,600种环状RNA中，研究人员确定了34种，其组合表达模式最可靠地区分了确诊疾病与健康老龄化。
对于分类阿尔茨海默病病理是否存在的问题，环状RNA模型在受试者工作特征曲线下面积(AUC)得分为0.945。仅pTau217在相同任务中得分为0.877。结合两种生物标志物将准确性提高到0.977——接近脑脊液测试和淀粉样蛋白PET成像的性能，而无需任何一种程序。这些数字在两个完全独立的队列中得到了验证：Knight-ADRC的第二个551人验证集和来自无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗(A4)预防试验的676名参与者队列。
但关键结果是预后的，而不是诊断的。当研究问题从"这个人是否有阿尔茨海默病病理？"转变为"这个认知正常的个体是否会在未来五年内发展出症状？"时，两种生物标志物之间的AUC差距大幅扩大。对于这个短期进展任务，环状RNA模型达到了0.870的AUC。仅pTau217得分为0.676——近29个百分点的差距，从临床角度看，这直接转化为更好地识别即将衰退的患者。结合两种生物标志物进一步提高了5年预测分数。环状RNA组合模型的危险比为4.83——这意味着环状RNA水平升高的个体在随访期间发展为症状的可能性是那些没有升高的个体的四倍多。
关键的是，环状RNA特征并没有不加区分地将其预测能力扩展到其他神经退行性疾病。同一组合对帕金森病、额颞叶痴呆和其他神经系统疾病的预测能力较低——这一疾病特异性发现使其成为比一般脑应激指示器更精确的临床工具。
当药物使标准检测失效时
环状RNA组合最紧迫的临床应用之一可能是在已经开始抗淀粉样蛋白治疗的患者中。Lecanemab(2023年批准)和donanemab减少早期症状性阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白负担。使它们有效的机制——清除淀粉样蛋白——也会抑制pTau217水平。对治疗有反应的患者在标准血液测试中可能变为pTau217阴性。
这一结果看起来干净。但抗淀粉样蛋白治疗后pTau217阴性并不能证实所有阿尔茨海默病病理都已解决。tau缠结、突触功能障碍和神经炎症损伤可能仍在继续，由已变得功能上独立于淀粉样蛋白的机制驱动。仅依靠pTau217来监测治疗患者的临床医生可能正在查看一个现在仅测量药物对淀粉样蛋白的疗效，而非患者整体疾病活动的测试。
由于34种环状RNA组合同时捕获这些多个非淀粉样蛋白通路，似乎在这种情况下仍然有用。克鲁查加在NIH新闻稿中明确表示："正在接受新型Aβ清除疗法治疗的患者，可能变为pTau阴性但仍患有阿尔茨海默病。这些环状RNA可能让我们更全面地了解某人的整体疾病生物学。"
从实验室到临床：CircPATH及其背后的专利
34种环状RNA组合受专利PCT/US2026/017857保护。圣地亚哥精准神经学公司Circular Genomics于7月2日宣布已获得知识产权许可，并推出了其CircPATH发现和验证平台——将学术发现转化为临床检测的商业基础设施。该公司将CircPATH描述为研究和验证工具，而非临床诊断：它支持跨神经退行性疾病的RNA检测开发，使用环状RNA方法作为其分析基础。
如果血液环状RNA检测通过临床验证，其实际优势在于检测机制。标准定量PCR可以在常规抽血获得的血浆样本中识别34种环状RNA的反向剪接连接。基于PCR的分子测试已经在美国临床实验室广泛部署——它不需要新的成像基础设施、专门的核医学设备或训练有素的腰椎穿刺团队。
克鲁查加承认担任Circular Genomics的顾问，同时保持公共卫生框架的突出地位："拥有良好的科学和模型很好，但我们最终这样做是为了帮助人们。"
医生能开这项检测前还需要做些什么？
2026年7月的研究是一项发现和验证研究，而不是临床准备研究。在环状RNA组合进入常规临床实践之前，将需要更大规模的前瞻性试验。目前的发现和验证队列虽然在生物标志物研究标准中规模较大，但主要来自学术中心的研究导向人群，可能尚未捕捉到社区医疗环境中看到的患者全部多样性。
在包括历史上在阿尔茨海默病研究中代表性不足的种族和民族群体在内的更广泛人口中进行复制将是必不可少的。阿尔茨海默病领域从先前的生物标志物项目中了解到，在研究队列中稳健的发现，在初级保健或社区环境中大规模部署时可能表现不同。
2026年2月的另一个相关但互补的发展也与此相关。圣路易斯华盛顿大学苏珊娜·辛德勒博士(Suzanne Schindler, M.D., Ph.D.)领导的一项《自然医学》研究——使用纵向pTau217测量而非单一时点——证明，使用现有标准生物标志物的连续测试也可以预测症状时间，中位误差为三到四年。这一发现表明，pTau217和环状RNA之间的部分预后差距可能随着时间的推移通过重复常规测试而缩小。然而，环状RNA组合的潜在优势是它只需要一次抽血，不依赖于多年的纵向测量——这一实际区别对临床工作流程和向医生就诊且没有先前测试历史的患者都很重要。
如果34种环状RNA特征通过前瞻性验证，最可能的临床实施将是一个两阶段方案：初始pTau217测试确认阿尔茨海默病病理存在，随后进行环状RNA分析以估计症状出现前还剩多少时间——从而确定治疗窗口有多紧急。
常见问题解答
什么是环状RNA，为什么它比pTau217成为更好的阿尔茨海默病时钟？
环状RNA是一种环状分子，当细胞RNA处理机制将RNA链首尾相连而不是保持线性时产生。由于环状RNA没有暴露给酶攻击的末端，它们比标准RNA更稳定，并且在脑细胞中大量产生。它们还同时反映了许多生物过程的近期细胞活动——包括突触健康、炎症和tau动态——而不仅仅是追踪单一积累的蛋白质。pTau217在淀粉样斑块积累时上升，这可能发生在症状出现前十多年。相比之下，圣路易斯华盛顿大学团队确定的环状RNA在症状出现前2-4年内显示出显著变化，使它们成为更精确的指标，指示患者当前在疾病时间线上的位置。
已经在使用lecanemab或donanemab的患者还能从这项检测中受益吗？
这是环状RNA组合最具临床意义的潜在应用之一。这两种抗淀粉样蛋白药物都减少了pTau217追踪的淀粉样蛋白负担，这可能导致接受治疗的患者的常规血液测试显示正常，即使其他阿尔茨海默病病理过程仍在继续。因为34种环状RNA组合反映了淀粉样蛋白以外的多个生物通路——包括tau积累、突触功能障碍和神经炎症——它可能对因治疗而变为pTau217阴性的患者仍然有用。研究团队特别强调了这种情况作为该组合最具说服力的潜在优势之一，尽管需要在治疗患者群体中进行前瞻性研究以确认这一点。
这种血液检测能在症状出现前多久检测到阿尔茨海默病的进展？
2026年7月的研究发现，环状RNA特征在认知正常的个体过渡到症状性阿尔茨海默病前大约2-4年与正常情况分离。相比之下，pTau217可能在症状前十多年就升高——这使其非常适合确认病理存在，但不太适合确定还剩多少时间。环状RNA组合的2-4年症状前分离窗口与当前批准的疗法提供的干预机会密切相关，使其可能对临床医生和患者在权衡治疗紧迫性时面临的精确时间决策非常有价值。
环状RNA血液检测何时能在医生办公室使用？
尚未——时间表取决于几个步骤。2026年7月的研究是一项发现和验证研究；所需的下一阶段是在更多样化人群中进行更大规模的前瞻性试验，随后是FDA监管审查（可能是de novo或510(k)途径）。Circular Genomics于7月2日推出了其CircPATH平台，作为该验证工作的研究工具，而不是商业可用的临床测试。作为参考，首个FDA批准的基于pTau217的血液检测（Lumipulse G）花费了多年的临床试验数据才从学术研究走向临床批准。环状RNA临床测试到达医生办公室的现实时间表可能至少需要几年时间，具体取决于试验结果和监管审查。
【全文结束】