窦性阻塞综合征/肝静脉闭塞病（SOS/VOD）是异基因造血细胞移植（allo-HCT）后的一种严重并发症。此外，越来越多的证据表明补体激活和内皮损伤在SOS/VOD的发病机制中可能起到潜在作用。在本研究中，我们旨在识别SOS/VOD和其他造血细胞移植后内皮损伤综合征（如移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA））之间潜在的致病性遗传变异差异。为此，我们分析了30名SOS/VOD患者和30名TA-TMA对照者的基因组DNA。使用下一代测序（NGS）技术，检测了补体相关基因（CFH、CFI、CFB、CFD、C3、CD55、C5、CD46和血栓调节蛋白/THBD）和ADAMTS13基因中的变异。在检测到的426个变异中，20个被归类为致病性变异。在SOS/VOD患者中，发现了ADAMTS13（4个）、CFH（3个）、C3（2个）和CFB（1个）基因中的变异。其中一个变异被认为是ADAMTS13活性的最强遗传预测因子。对照组在补体相关基因中表现出更多的变异，尤其是CFH、CFI和C3。SOS/VOD和TA-TMA之间的遗传差异突显了不同的发病机制，为HCT受者的靶向风险评估和治疗提供了潜在可能。
关键词：异基因造血干细胞移植；补体；脱纤肽；遗传易感性；下一代测序；窦性阻塞综合征（SOS）；肝静脉闭塞病（VOD）
1. 引言
窦性阻塞综合征/肝静脉闭塞病（SOS/VOD）是一种可能发生在异基因造血细胞移植（allo-HCT）后的严重并发症，同时还会出现其他内皮损伤综合征，如移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）和移植物抗宿主病（GVHD）。尽管allo-HCT技术的进步减少了该综合征的发病率，但诸如与卡里奇霉素相关的抗体、吉妥单抗和伊诺珠单抗奥佐米星等药物的使用重新引起了临床对SOS/VOD风险增加的关注。到目前为止，脱纤肽的使用已被建议用于管理中度至重度SOS/VOD患者。然而，脱纤肽的作用机制仍不明确，鉴于该综合征的高死亡率和发病率，除了熊去氧胆酸外，仍需要有效的预防性干预措施。
SOS/VOD的发病机制与内皮损伤有关，而窦状内皮细胞和肝细胞的损伤导致进行性静脉阻塞。SOS/VOD的临床特征与妊娠期间观察到的HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少）具有共同特征。我们小组之前的研究已经确定了SOS/VOD发病机制与其他临床实体（如HELLP综合征）之间的相似性：在这两种综合征中，补体系统的过度激活已被识别。此外，研究还表明补体失调在相关疾病如TA-TMA中起着重要作用，也可能与SOS/VOD有关。我们小组和其他人已经表明，补体相关基因的突变和遗传改变可以预测SOS/VOD的发展。除了补体激活外，内皮损伤以及促凝状态的发展可能在SOS/VOD发病机制中起到重要作用，这在动物模型和allo-HCT受者的转化研究中均有体现。在一项最近发表的研究中，研究人员通过使用单克隆碱诱导的女性CD1小鼠模型，识别了该综合征的生物标志物，并在给药后12小时识别了肝脏损伤。组织病理学分析显示血小板聚集以及冯·维勒布兰德因子（VWF）和ADAMTS13（一种含有1个血小板反应蛋白1型基序的解整合素和金属蛋白酶）的血管外存在，表明它们与SOS/VOD发展相关，表明ADAMTS13活性/浓度比可以作为早期生物标志物，指导治疗干预。ADAMTS13的活性，一种在TMA发病机制中广为人知的酶，在SOS/VOD患者中已被报道为降低。相应地，一项基于质谱的蛋白质组学分析通过比较allo-HCT受者中有和没有该条件的血浆样本，识别了SOS/VOD的潜在生物标志物。一组关键的五个生物标志物——肿瘤抑制素2（ST2）、血管生成素2（ANG2）、L-纤维蛋白原、透明质酸（HA）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）——显示出强大的诊断潜力。值得注意的是，L-纤维蛋白原、HA和VCAM-1在HCT当天也能有效识别出有发展为SOS/VOD风险的患者。另一项研究评估了骨髓消融性allo-HCT后23种循环血浆生物标志物，以预测SOS/VOD的风险，这在33例病例与107例对照的队列中发现，HA、ST2、ANG-2、L-纤维蛋白原、VCAM-1、细胞间粘附分子1（ICAM-1）、金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）和血栓调节蛋白（TM）水平升高与SOS/VOD风险相关。在一项包含103名患者的大型儿科队列中，发现低水平的L-纤维蛋白原预测了SOS/VOD，而升高的ST2和HA作为早期预后生物标志物。此外，最近开发了一个基于生物标志物的快速而节俭的决策树（FFT）模型，以优化儿科allo-HCT患者SOS/VOD的预防性脱纤肽治疗。使用L-纤维蛋白原、HA和刺激2作为生物标志物，该模型有效地按风险对患者进行了分层。在探索SOS/VOD的潜在生物标志物时，SOS/VOD患者被发现具有显著较高的基线内皮激活和应激指数（EASIX）、纤维化-4（FIB-4）、天门冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）、白蛋白-胆红素（ALBI）分级、终末期肝病模型（MELD）和MELD-Na评分，相较于非SOS/VOD病例。因此，尽管在该领域发表了多项研究，显示出关于SOS/VOD内皮损伤的功能数据，但关于该综合征遗传易感性的证据仍然很少。
有趣的是，TA-TMA和SOS/VOD的并发发展与多器官功能障碍（MOD）进展的风险增加相关，这表明两种情况之间可能存在潜在的生物相互作用。与这些数据一致，除了TA-TMA之外，一名接受C1补体抑制剂（C1-INH-C）有效治疗的SOS/VOD患者中补体激活增加已被描述。关于遗传研究，Bucalossi等人在三名SOS/VOD患者中识别出两个CFH（补体因子H）变体。除了CFH和CFI（补体因子I）之外，他们的队列中未研究其他补体相关基因。然而，关于SOS/VOD和TA-TMA之间遗传易感性的不同数据仍然缺乏。
鉴于SOS/VOD患者经历的高死亡率和发病率，该综合征的早期识别的必要性，以及关于该综合征遗传背景研究的缺乏，更多的关于SOS/VOD遗传易感性的研究至关重要。基于上述数据，我们旨在识别导致SOS/VOD发展的遗传因素，认识到该综合征可能与TA-TMA共享的可能常见或不同的通路。因此，在本研究中，通过比较SOS/VOD患者与TA-TMA患者的稀有遗传变异，探索了有利于SOS/VOD发展的遗传因素，以揭示与补体失调相关的遗传易感性，并提供有关疾病分子发病机制的宝贵见解。在精准医学的时代，这些变异的识别将增强诊断的精确性，使个性化预防策略成为可能，并指导高危患者接受allo-HCT的早期治疗干预。
2. 结果
2.1. 研究人群
我们研究了30名SOS/VOD患者和30名TA-TMA患者。SOS/VOD患者的中位诊断年龄为45岁（16-62岁），而TA-TMA对照组为39岁（19-57岁）（p = 0.191）。两组的移植前特征相似，除了在allo-HCT前接受吉妥单抗或伊诺珠单抗治疗的患者中，SOS/VOD患者中有4人，而TA-TMA患者中有1人（p = 0.03），以及联合使用钙调神经磷酸酶或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）抑制剂在TA-TMA患者中更为普遍（p < 0.001）。研究人群的临床特征概述见表1。关于SOS/VOD患者的特征，SOS/VOD发展的中位时间为allo-HCT后22天（2-200天）。没有SOS/VOD患者被诊断为并发TA-TMA，也没有TA-TMA患者被诊断为SOS/VOD。
表1. SOS/VOD患者和TA-TMA对照组临床特征的概述。
2.2. 遗传分析
在去除重复项后，共记录了426个变异体，其中20个致病性变异被鉴定。与SOS/VOD相关，鉴定了ADAMTS13、CFH、C3和CFB基因中的病理变异，如表2所示。
表2. SOS/VOD患者中检测到的变异。
更具体地说，在ADAMTS13基因中鉴定了四个变异（rs28647808在五名患者中，rs28503257在一名患者中，rs36090624在一名患者中，rs41314453在两名患者中），在CFH中三个（rs35343172在一名患者中，rs35274867在一名患者中，rs3753396在六名患者中），在C3中两个（rs117793540和rs149850773各一名患者），在CFB中一个变异（rs12614在十名患者中）。
在TA-TMA患者中，补体相关基因中观察到较高频率的变异，包括CFH基因（rs148403790在两名患者中，rs149474608在一名患者中，rs145975787在一名患者中，rs513699在三名患者中，rs61822181在一名患者中，rs460897在两名患者中），CFI（rs7437875、rs114013791、rs41278047和rs14644258各一名患者）和C3（转录本ENST00000245907在一名患者中），这些基因与补体相关疾病有关。TA-TMA患者中检测到的致病性变异见表3。
表3. TA-TMA患者中检测到的变异。
为了进一步了解SOS/VOD患者中检测到的变异的临床意义，使用了四种生物信息学工具。被四种工具预测为有害的变异见表4，被三种工具预测的见表5，被两种工具预测的见表6。
表4. 被四种工具预测为有害的变异。
表5. 被三种工具预测为有害的变异。
表6. 被两种工具预测为有害的变异。
3. 讨论
据我们所知，这是第一项发表的研究，探讨了allo-HCT受者中SOS/VOD的遗传易感性，以及该综合征与TA-TMA之间可能的遗传背景差异。本研究提出了SOS/VOD遗传易感性的新见解，强调了补体激活和凝血途径的作用。我们全面分析了关键的补体相关和凝血相关基因，识别了SOS/VOD患者中不同的致病性变异。值得注意的是，ADAMTS13中一个显著的变异被确定为其活性最强的遗传预测因子，强化了其在SOS/VOD发病机制中的潜在作用。我们的研究结果揭示了SOS/VOD和TA-TMA之间基本的遗传差异，表明了不同的潜在机制。这些结果不仅增强了我们对SOS/VOD病因的理解，也为HCT患者更精确的风险分层和靶向治疗策略铺平了道路。
历史上，SOS/VOD的诊断是根据Baltimore或Seattle标准进行的，排除其他综合征后进行。两种传统标准的主要区别在于Baltimore标准中强制性的高胆红素血症，这意味着需要更长的等待时间或本质上更严重的疾病形式。临床情况可以变化和动态变化，特别是在儿科人群中。由于这些原因，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）提出了新的、不同的诊断标准和疑似SOS/VOD严重程度的分级标准。EBMT标准与动态变化相关的严重程度分级相关，主要是肝肾功能测试的进展，并在我们的研究人群中实施。这些变化的速度被认为是属于较高严重程度分级（疑似SOS/VOD）的警告信号，从而支持早期治疗，可能改善临床结果。在疑似SOS/VOD的病例中，该分级系统也可用于患者尚未达到诊断标准，特别是第21天之前的情况。
Jodele等人首次提出，内皮功能障碍综合征出现在遗传易感的儿科患者中，这些患者在接受TA-TMA后经历了多种刺激。初始数据显示通过sC5b-9粗略标记的末端补体通路激活增加。进一步的研究也通过功能方法证实了细胞表面的补体激活。此外，遗传数据通过补体相关基因的稀有突变突显了遗传易感性。我们的研究团队在成年患者中证实了这些发现，提供了内皮功能障碍、高凝状态、中性粒细胞激活和补体激活恶性循环的进一步证据。最近一项儿科TA-TMA的RNA测序研究显示了多个补体通路的激活以及补体和干扰素之间的相互作用，延长了TA-TMA中的内皮损伤。鉴于TA-TMA和SOS/VOD的潜在共同发病机制，在本病例对照研究中调查了这些临床实体中补体相关基因的遗传变异的作用。
我们对TA-TMA发病机制的理解已经彻底改变了这些患者的管理。基于补体相关TMA患者和其他TA-TMA中补体激活的成功经验，补体抑制剂在异基因造血细胞移植后这一并发症中也显示出安全性和有效性。第一个补体末端通路的抑制剂，C5抑制剂依库珠单抗，长期以来一直用于TA-TMA。现实世界中的临床数据表明，通过sC5b-9水平评估的补体激活患者的早期治疗，以及治疗监测和剂量调整。此外，一种新的针对MASP-2（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2）的凝集素通路抑制剂narsoplimab正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）对TA-TMA治疗的批准审查。
尽管我们在研究中识别的变异尚未完全表征，但它们此前已被描述为与补体、血栓形成和自身免疫性疾病有关。特别值得注意的是rs41314453变异，该变异也被识别为ADAMTS13活性的最强遗传预测因子。进一步说明ADAMTS13变异和更具体地说rs28647808，一项涉及1163名2型糖尿病患者的研究所探讨了该单核苷酸多态性（SNP）是否与肾脏或心血管并发症的风险增加有关，并研究了其在针对减轻这些风险的治疗反应中的作用。患者被随机分配到血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）治疗组或安慰剂组，并评估了肾脏和心血管结局。研究结果表明，未治疗的618Ala等位基因（rs28647808[G]）携带者与Pro/Pro纯合子相比，肾并发症风险（如进展为微量白蛋白尿）大约高出50%。然而，618Ala携带者对ACEi治疗的反应效果是Pro/Pro患者的两倍，肾终点进展减少（ACEi治疗患者约为3%，Pro/Pro患者约为6%）。此外，关于rs28503257，一项研究旨在调查ADAMTS13基因多态性与动脉性高血压引起的房颤（AF）之间的关系，共纳入了200名无AF的高血压患者（高血压组）和200名有AF的高血压患者（AF组）。调查了ADAMTS13基因rs28503257位点多态性与患者的临床指标之间的关系。比较了患者的临床指标，发现ADAMTS13 rs28503257多态性与脑钠肽（BNP）和D-二聚体水平有关。ADAMTS13 rs28503257（p = 0.047）和rs34054981（p = 0.013）的基因型分布在AF组和高血压组之间存在差异。AF组ADAMTS13 rs28503257的GA基因型频率较低，而ADAMTS13 rs34054981的CT基因型频率较高。
关于rs41314453 ADAMTS13，一项ADAMTS13活性的全基因组关联研究使用了3443名个体的发现样本和2025名个体的复制样本中的常见变体的推算基因型。在发现和复制样本中，rs41314453与ADAMTS13活性相关，并被确定为ADAMTS13活性的主要遗传决定因素。此外，遗传ADAMTS-13活性的预测因子来自一项涉及5448名欧洲血统个体的全基因组关联研究，以评估ADAMTS13在缺血性心脏病（IHD）中的作用。SNP rs41314453，与ADAMTS13活性功能相关，被发现与缺血性心脏病呈负相关。ADAMTS13遗传变异在预测allo-HCT受者长期心血管结局中的作用应进一步评估，鉴于他们经历的心血管疾病负担增加。
关于rs35343172 CFH，在一项研究中，使用多模式成像来确定年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中稀有CFH变异携带者与非携带者的表型差异。研究的目的是确定CFH稀有遗传变异与AMD患者表型特征之间的关联。发现CFH稀有变异的携带者与非携带者之间存在表型差异，携带者表现出更严重的疾病。选定的AMD患者也可能受益于补体抑制剂的使用。
根据rs35274867 CFH，一项对30名白种人先兆子痫孕妇的遗传测序研究显示，ADAMTS13和补体调节基因的风险因素变异在ADAMTS13、C3、血栓调节蛋白、CFB、CFH、MBL2和最终MASP2基因中被发现。在七名患有先兆子痫的孕妇中发现的五个有害遗传变异中，一个与CFH基因（rs35274867）相关，与先兆子痫的发生有关。此外，保护性稀有变异错义SNP rs35274867与先进AMD风险的显著降低有关。
关于rs3753396 CFH，G等位基因rs3753396与一组中国患者的渗出性AMD相关。此外，一项针对130名被诊断为AMD的西班牙北部无关个体的病例-对照研究，旨在澄清CFH基因中的SNP在该临床实体中的潜在作用。单倍型CGG（rs3753394、rs529825和rs800292）和GCAG（rs203674、rs1061170、rs3753396和rs1065489）与AMD显著相关，而单倍型CAA（rs3753394、rs529825和rs800292）和TTAG（rs203674、rs1061170、rs3753396和rs1065489）被发现具有保护作用。此外，在一项全基因组关联研究（GWAS）中，包括2245名AMD患者和对照组，得出CFH中的rs3753396 SNP与全身补体激活水平相关。
关于rs117793540 C3，在我们对81名成人镰状细胞病（SCD）患者的队列研究中，检测到25个稀有变异，而rs117793540被识别并表征为C3基因中的致病性变异。补体激活在SCD患者中已被确认，并与疾病并发症相关，如输血相关的溶血反应。此外，一项研究旨在识别与系统性红斑狼疮（SLE）样疾病相关的高度穿透性有害突变。从定义的四个主要信号通路中，涉及免疫复合物清除的通路导致C3的单等位基因变异。携带该变异的患者被预测会经历功能获得（GOF）（rs117793540）和通过替代C3转化酶通路的C3过度激活，扰乱了感染的过敏毒素介导的反应。
关于rs12614 CFB，一项研究在韩国人群中确认了rs12614对慢性乙型肝炎（CHB）易感性的影响，并在1716名个体的研究组中鉴定了rs12614周围的潜在因果变异，其中包括955名CHB患者和761名人群对照。rs12614在韩国人群中对慢性乙型肝炎（CHB）的风险表现出显著的遗传影响。
我们的研究应承认有几个局限性。首先，对照组由被诊断为另一种内皮损伤综合征（TA-TMA）的患者组成。未来的研究方法应侧重于不同内皮损伤综合征患者之间以及健康对照组和患者供体之间的遗传比较。虽然我们调查了遗传易感性，但不同人群的遗传背景差异可能会影响研究结果的可重复性。此外，我们的样本量相对较小，该领域的更大规模研究需要验证我们的结果。未来研究的另一个有趣方向是，在更大规模的独立队列或公共遗传数据库中验证我们的发现。最后，我们的研究的局限性是缺乏功能实验和机制数据，以进一步支持内皮损伤、凝血和补体系统激活在SOS/VOD中的作用。这些假设应在未来的研究中进一步评估。
4. 材料和方法
4.1. 研究设计和患者群体
研究的纳入标准如下：
- 年龄≥16岁；
- 接受过异基因造血细胞移植（allo-HCT）；
- 诊断为窦状阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）或移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）；
- 有血清、血浆和DNA样本；
- 患者知情同意。
电子医疗记录中缺失数据或未提供知情同意的患者被排除在研究之外。中度、重度或极重度SOS/VOD的诊断基于修订的EBMT标准：allo-HCT后21天内总胆红素≥2 mg/mL和以下两个标准：疼痛性肝肿大、体重增加或腹水。患者在合作移植中心根据EBMT秘书处推荐的共同指南和程序接受了allo-HCT。移植前后患者的临床数据由所有合作移植中心回顾性记录在一个共同表格中。血清、血浆和DNA样本从过去十年在塞萨洛尼基“G. Papanikolaou”综合医院分子生物学实验室接受allo-HCT的患者中回顾性收集。该研究得到了各中心科学委员会的批准，并根据赫尔辛基宣言的原则进行。
4.2. 遗传分析
在allo-HCT前采集外周血样本并分离基因组DNA。使用下一代测序（NGS）分析补体相关基因（补体因子H/CFH、CFH相关基因、CFI、CFB、CFD、C3、CD55、C5、CD46和血栓调节蛋白/THBD）和ADAMTS13的遗传易感性。对补体相关基因和ADATS13基因的调查基于这样的推测：补体激活和凝血途径可能在SOS/VOD的发病机制中起重要作用，类似于TA-TMA，因为两种综合征都以内皮损伤和激活为特征。使用Illumina的DesignStudio设计引物和探针，覆盖基因的外显子和内含子区域额外的15个碱基（98%覆盖率）。文库制备使用10 ng基因组DNA（MiSeq，Illumina）。文库使用Qubit进行定量，并在MiSeq系统（Illumina，美国加州圣地亚哥）上进行2×150 bp运行。使用Ensembl和RefSeq资源注释输出文件。使用四个生物信息学工具评估鉴定出的变异。至少被两个工具（50%）预测为有害的变异被归类为致病性。使用当前版本的补体数据库调查变异的临床意义。
4.3. 生物信息学分析
使用补体数据库和ClinVar对变异进行分类。使用Ensembl变异效应预测（VEP）工具检测欧洲联合群体中次要等位基因频率（MAF）小于1%（0.01）的稀有变异。此外，所有鉴定出的遗传变异与2018年版本的基因变异数据库进行了比较，被至少两个工具（50%）预测为有害的变异被认为是致病性变异。以下四个生物信息学工具用于评估变异的临床意义：
- Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT)：SIFT预测氨基酸替代是否是有害的，即是否基于序列同源性和氨基酸的物理特性影响蛋白质功能。具体来说，使用“SIFT dbSNP”工具，该工具注释并提供单核苷酸变异的破坏/耐受预测。SIFT_SCORE范围从0到1，如果得分≤0.05，则预测氨基酸替代是有害的；如果得分>0.05，则预测为耐受；
- Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2)：PolyPhen-2是一个软件工具，用于预测氨基酸替代对人类蛋白质结构和功能的可能影响，使用精确的物理和进化比较考虑。预测为有害的变异被工具归类为可能有害或可能有害。可能有害是一个更自信的预测；
- Protein Variation Effect Analyzer (PROVEAN)：PROVEAN（
- Combined Annotation Dependent Depletion (CADD)：CADD是用于评分单核苷酸变异和插入/缺失变异在人类基因组中有害性的工具。基于所有可能的人类基因组替代计算的缩放C-score（PHRED样）用于对变异进行排名，相对于所有可能的替代。选择缩放C-score大于或等于20的变异，表示前20%的有害替代。
4.4. 统计分析
样本量的计算基于我们之前发表的一项关于allo-HCT受者移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）的移植前遗传易感性研究。由于缺乏关于SOS/VOD的相关研究，进一步的估计受到限制。根据我们之前的研究结果，60名患者的样本量提供了80%的统计功效，以检测0.05水平上的统计学显著差异。数据的描述性分析使用SPSS 22.00软件包（Windows版社会科学研究统计包，版本22.00）进行。结果以频率和百分比表示定性变量。对连续变量进行了正态性检验：(a) Kolmogorov-Smirnov检验（p < 0.05的统计显著性样本被认为是非正态分布的），(b) 直方图和箱形图检查（视觉评估），以及(c) 偏度和峰度指数（值在-1和+1之间被认为表示正态分布）。非正态分布的数据以中位数和四分位间距（Q1-Q3）表示。
定性变量之间的比较使用卡方检验。均值之间的差异使用独立样本的t检验计算，遵循Levene检验，以确定两组之间的方差相等性。如果至少一个变量是非正态分布的，则使用非参数Mann-Whitney检验比较两组之间的均值。
5. 结论
本研究揭示了窦性阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）患者移植前血液样本中的致病性遗传变异，突出了与内皮、凝血和补体相关的多条通路的作用。移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）患者中鉴定的致病性遗传变异与窦性阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）患者中观察到的变异不同，表明两组之间存在不同的突变模式。这些变异与表型特征的相关性以及变异组合效应的进一步研究是必要的。未来，我们计划调查这些遗传变异在窦性阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）患者预后和总体生存率预测中的作用。此外，窦性阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）患者的全基因组测序分析将有助于实现这一目标。
作者贡献
方法论，I.M., M.C., T.T., Z.B., E.-E.K., A.V., A.P., C.D., M.K., A.-K.P., I.B., D.C., E.N., A.R., I.S. 和 E.G.；软件，T.T.；调查，C.D.；数据管理，I.M., T.T. 和 Z.B.；撰写—初稿，I.M.；撰写—审阅和编辑，M.C., Z.B., E.-E.K., P.E., D.C., A.R., I.S. 和 E.G.；监督，D.C. 和 E.G.；项目管理，I.S. 和 E.G. 所有作者均已阅读并同意手稿的发表版本。
资金
本研究部分由Jazz Pharmaceuticals的调查员驱动资助。
机构审查委员会声明
本研究已获得塞萨洛尼基亚里士多德大学（AUTH）IRB的批准（5/2023）。
知情同意声明
知情同意书可应通讯作者的要求提供。
数据可用性声明
数据可应通讯作者的要求提供。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
缩写
以下缩写在本文中使用：ALBIB白蛋白-胆红素ACEiACE抑制剂ADAMTS13一种含有1个血小板反应蛋白1型基序的解整合素和金属蛋白酶成员13AF房颤ALL急性淋巴细胞白血病AMD年龄相关性黄斑变性AML急性髓系白血病ANG2血管生成素2APRI天门冬氨酸转氨酶与血小板比值指数BNP脑钠肽C1-INH-CC1补体抑制剂CADD组合注释依赖性耗竭CFH补体因子HCFI补体因子ICHB慢性乙型肝炎EASIX内皮激活和应激指数EBMT欧洲血液和骨髓移植学会FDA美国食品药品监督管理局FFT快速节俭决策树FIB-4纤维化-4GOF功能获得SICK细胞病SD标准差SIFTSorting Intolerant From TolerantSNP单核苷酸多态性SOS/VOD窦性阻塞综合征/静脉闭塞病ST2肿瘤抑制素2TA-TMA移植相关性血栓性微血管病THBD血栓调节蛋白VEP变异效应预测因子VWF冯维勒布兰德因子
参考文献
- Carreras, E.; Diaz-Ricart, M. 内皮在造血干细胞移植短期并发症中的作用。骨髓移植。2011, 46, 1495–1502.
- Mohty, M.; Malard, F.; Abecassis, M.; Aerts, E.; Alaskar, A.S.; Aljurf, M.; Arat, M.; Bader, P.; Baron, F.; Bazarbachi, A. 等。窦性阻塞综合征/静脉闭塞病的现状和展望：欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）的立场声明。骨髓移植。2015, 50, 781–789.
- Sakellari, I.; Batsis, I.; Bousiou, Z.; Mallouri, D.; Constantinou, V.; Gavriilaki, E.; Smias, C.; Yannaki, E.; Kaloyannidis, P.; Papaioannou, G. 等。使用新鲜冷冻血浆和肝素进行骨髓移植中静脉闭塞病的预防。血栓研究。2006, 118, 611–618.
- Gavriilaki, E.; Anyfanti, P.; Sakellari, I.; Batsis, I.; Dolgyras, P.; Lazaridis, A.; Nikolaidou, B.; Koletsos, N.; Gavriilaki, M.; Zarifis, I. 等。异基因造血细胞移植后生存者的微循环动力学非干预性研究与对照组相比：无论传统心血管风险因素如何，微血管反应受损的证据。骨髓移植。2022, 57, 72–77.
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