FDA 自 Replimune 于 2024 年 11 月提交其生物制剂许可申请（BLA）以来已发生变化。
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没有哪家生物制药公司愿意收到一封完整回应信（CRL），尤其是针对一款已经耗时多年研发、投入巨额资金的药物——更不用说这封 CRL 是出乎管理层意料之外的。
2025 年 7 月 22 日，Replimune Group, Inc. 就遭遇了这种情况。FDA 针对其晚期黑色素瘤治疗药物 RP1 发出 CRL，这一决定令该公司措手不及，因为它表示 CRL 中提到的问题并未在中期和后期审查阶段中被提及。
关键要点
- FDA 向 Replimune 发出 RP1 的 CRL，许多行业专家形容这一决定出人意料。
- FDA 新领导层与前任领导层有不同的优先事项，这可能会影响该机构的决策流程。
- 制药公司应准备更新其策略，不应基于过去的 FDA 行为做出假设。
这一决定也让华尔街的分析师和投资者感到意外。消息在 7 月 22 日美股开盘前公布，公司股价随即暴跌近 77%，从每股约 13 美元跌至约 3 美元。在消息公布之前，投资者原本预期 RP1 会通过加速审批途径获批，因此对这一拒绝感到震惊。
类似但或许不那么戏剧性的情况也发生在 7 月初，Capricor Therapeutics, Inc. 收到一份 CRL，其用于杜氏肌营养不良症的在研疗法因化学、制造和控制（CMC）部分存在未解决的问题而被拒批，而公司声称这些问题已经解决。
两家企业随后都请求与 FDA 官员举行 A 类会议，以讨论下一步路径。
Replimune 和 Capricor 虽是个案，但它们共同引发了生物制药行业和投资者的新问题。制药和生物科技公司显然依赖 FDA 的批准，而这些最新公告让许多人开始思考接下来会发生什么。这些变化将如何影响投资者以及制药公司与他们的沟通方式？更重要的是，行业和投资者如何调整策略以应对这些新规则？
制药公司应如何根据最近出人意料的 FDA 决定进行准备和战略规划？
一个因素是，自 Replimune 于 2024 年 11 月提交其 BLA 以来，FDA 的领导层发生了变化。许多高级监管官员离职或被调离，这是领导层和员工的大洗牌。与此同时，该机构也推动了透明度改革，最近公布了过去几年的数百封 CRL，尽管仅限于那些最终获批的药物。
因此，目前正处于审查过程并即将迎来 PDUFA 截止日期的生物制药公司不禁要问：下一个轮到我们了吗？
“这一过程最后阶段的决定非常困难，”Replimune 首席执行官 Sushil Patel 博士在接受 BiotechTV 采访时说道。“我认为这将使像我们这样的小公司——以及投资者——难以建立信任，如果他们觉得事情可能在后期发生变化，他们就不会愿意投资于创新产品……归根结底，还有患者在等待。”
Craig Lipset 表示，由于这种不确定性，这对药物开发者来说是一个充满挑战的时期，尤其是那些依据前一届政府 FDA 官员沟通内容来制定开发策略和投资决策的公司。他在接受《应用临床试验》（Applied Clinical Trials）——即《制药执行官》（Pharmaceutical Executive）的姊妹品牌——的电子邮件采访时如是说。
“这引发了开发者当前的一些疑问，即过去达成的理解是否仍然适用，以及基于这些过往协议重新与 FDA 接洽主动开发项目的潜在风险和收益是什么。”Lipset 说道。
Replimune：迄今为止的事件回顾
FDA 对 Replimune 的溶瘤免疫治疗候选药物 RP1 发出的 CRL 不仅打断了优先审查流程，也震动了投资者，并引发了对 FDA 沟通期望方式的质疑。以下时间线追踪了导致并紧随 CRL 发布的关键监管和市场时刻。
对于生物制药领导人而言，这是一次生动的案例研究，说明为何规划多种监管情景从未如此重要。以下是事件时间线：
- 2024 年 11 月 21 日：Replimune 宣布已提交 RP1 的生物制剂许可申请（BLA）并采用加速审批路径，同时 FDA 授予 RP1 联合 nivolumab 用于 PD-1 抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤的突破性疗法认定。
- 2025 年 1 月 21 日：FDA 接受 BLA 并授予优先审查，设定 PDUFA 截止日期为 2025 年 7 月 22 日；FDA 表示不计划召开咨询委员会，且当时未发现审查问题。
- 2025 年 3 月：Replimune 在季度报告中重申优先审查状态及 7 月 22 日的 PDUFA 截止日期。
- 2026 年 5 月 6 日：肿瘤血液学家 Vinay Prasad 医生被任命为 FDA 生物制品评估与研究中心（CBER）新任负责人。
- 2025 年 7 月初：投资者信心增强；Replimune 股价在决定公布前几周上涨约 32%。
- 2025 年 7 月 22 日（美股开盘前）：Replimune 公布 CRL；新闻稿指出 FDA 认为 IGNYTE 研究“并非充分且良好控制”，由于患者群体异质性高而无法“充分解释”。Replimune 首席执行官 Sushil Patel 博士回应称：“CRL 中提到的问题并未在中期和后期审查中被机构提出。此外，我们还就确证性研究的设计达成了一致。”公司股价暴跌高达 77%，触发多次交易暂停；股价最终跌破 3 美元。Replimune 在 30 天内请求与 FDA 举行 A 类会议以讨论前进路径。
FDA 领导层的角色
每当新一届总统政府上台，联邦机构的优先事项总会发生变化，2025 年许多知名监管官员离职或被调离。
其中一位离职的知名官员是 FDA 生物制品评估与研究中心（CBER）前负责人 Peter Marks 医生。他的继任者是 Vinay Prasad 医生。
当 Prasad 的任命在 5 月初宣布时，生物技术行业屏住了呼吸，因为这预示着癌症和罕见病开发者的道路将更加艰难。Prasad 在过去的评论和著作中曾指出，FDA 过于依赖那些无法显著延长生命的替代终点，且药物往往价格高昂但疗效有限。他的研究呼吁“更令人信服的临床证据”。他的任命立即震动了市场，导致细胞和基因治疗公司的股价大幅下跌。
当 Replimune 的 CRL 公布后，华尔街观察人士认为 Prasad 领导 CBER 是此次出人意料决定的因素之一。根据《投资者商业日报》（Investor’s Business Daily）的一份报告，分析师表示 Prasad 可能在该决定中发挥了“关键作用”。
FDA 的 CRL 透明度推动
另一个需要注意的 FDA 审查变化因素是，如果一家生物制药公司收到 CRL，它很可能会公之于众。
在 Replimune 宣布之前，FDA 宣布计划公布 CRL，作为一项“激进透明”倡议的一部分。该机构公布了 2020 至 2024 年期间超过 200 封 CRL，FDA 局长 Martin Makary 医生称赞这一举措为药物开发者和资本市场提供了清晰和可预测性。
“今天我们离实现这一目标又近了一步，最终目标是更快地为患者带来治愈和有意义的治疗。”
目前尚不清楚这一透明度倡议将产生何种影响，华盛顿特区 Crowell Global Advisors 的常务董事 Monica Gorman 在接受《制药执行官》采访时表示。公布的 CRL 均为旧文件，关于实时发布未获批药物的 CRL 所意味的内容仍存在疑问。
“有很多实际问题，”Gorman 说道，她曾任白宫制造业与产业政策特别助理，并担任白宫供应链中断特别工作组联合主席。“是否有足够的人力进行信息脱敏？显然，行业会对商业机密和贸易秘密如何处理提出很多疑问。在所有人对这一举措的实际意义有更清晰认识之前，很难判断行业在投资方面将如何回应。”
前 FDA 肿瘤学部主管 Harpreet Singh 医生称，将 CRL 公之于众是迈向更大透明度的一步。
“这是该机构对数据共享承诺演变的体现，”她在接受《制药执行官》采访时说道。“公开这些信件有助于厘清监管决策，并为赞助商和投资者提供宝贵见解。不过，目前的做法仅限于最终获批药物的 CRL，许多与未推进项目相关的有指导意义的案例仍被排除在外。在我任职期间曾发出过 CRL，我看到这些信件如何通过指导开发策略为赞助商带来价值，更广泛的披露将进一步扩大其影响。”
尽管其他人称赞透明度是一项积极举措，但还有另一个需要考虑的问题：一封 CRL 对一家拥有前景良好疗法、正努力推出产品的小型生物科技公司可能带来的负面宣传影响。
虽然 CRL 并不意味着产品被判死刑，企业完全有可能恢复，但时机是一个重大问题。制药公司和药物开发者从开发到上市的周期本就很长。尽管业内许多人呼吁加快这一周期，但 FDA 似乎正在采取放缓的举措。
对于获得好消息的公司而言，这种放缓依然令人沮丧。对于收到 CRL 的公司而言，这可能是毁灭性的。
正如 Gorman 所解释的，透明度是一个重要提醒，即监管机构不仅要对赞助商负责。
“长期以来，历届政府都希望 FDA 对 CRL 的理由有更多透明度，”Gorman 表示。“显然，一封信并不意味着药物最终不会获批，但它提供了更多关于当前未获批原因的信息。显然，FDA 正在代表双方发声，提供这些信息符合公众利益。”
生物制药高管应如何回应
Replimune 和 Capricor 的 CRL、FDA 关键中心的领导层变动以及前所未有的监管透明度推动，都表明过去的假设可能不再成立；高管们不能再依赖中期信号或既定协议。
前进的道路需要更严谨的证据、明确的共识以及保护时间表和投资者信心的应急计划。
以下是四个值得考虑的建议：
- 尽早确认并记录 FDA 的共识
不要依赖旧有理解。推动就终点、CMC 期望和确证计划达成书面明确共识，并详尽记录每项协议。
- 设计能够经受审查的试验和 CMC 文件
减少异质性，收紧统计计划，并强化“充分且良好控制”的标准。在 FDA 发现问题前，通过第三方审计 CMC 部分来填补漏洞。
- 为 CRL 制定情景规划——并假设它将公开
制定并行时间表（最佳/基础/CRL），预先起草 A 类会议材料，并准备可用于脱敏的文档。协调法律、监管和投资者关系团队在当天统一发布信息。
- 以光谱而非二元方式管理投资者
重新设定“批准/拒绝”之外的预期。沟通多种监管结果及资金影响，并向关键利益相关者说明收到 CRL 后的应对方式。
不确定性对制药行业及其领导者来说并不陌生。正如 Decentralized Trials & Research Alliance 的 Lipset 所说，推动清晰是行业的责任：“赞助商必须帮助向 FDA 领导层传达监管清晰的紧迫性，因为新任领导层似乎非常致力于透明和沟通。”
来源
- Replimune Group, Inc. Replimune receives complete response letter from FDA for RP1 biologics license application. Replimune Investor Relations website. Published July 22, 2025. Accessed July 24, 2025. [
- Capricor Therapeutics, Inc. Capricor Therapeutics provides regulatory update on Deramiocel BLA for Duchenne muscular dystrophy. GlobeNewswire. Published July 11, 2025. Accessed July 24, 2025. [
- Patel S. Interview: July 23, 2025. BioTechTV. Published July 23, 2025. Accessed July 24, 2025. [
- BioPharma Dive. Vinay Prasad’s appointment at CBER signals tougher evidence standards for cancer and rare disease approvals. BioPharma Dive. Published May 8, 2025. Accessed July 24, 2025. [
- Investor’s Business Daily. Replimune stock craters after surprise FDA rejection of melanoma treatment. Investor’s Business Daily. Published July 22, 2025. Accessed July 24, 2025. [
- US Food and Drug Administration. FDA embraces ‘radical transparency,’ publishing complete response letters. FDA Press Announcements. Published July 10, 2025. Accessed July 24, 2025. [
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