孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是α-突触核蛋白病如帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的前驱症状。预测转化为临床症状的时间的最佳标记是纹状体多巴胺转运体（DaT）结合减少，但这一方法对大多数患者不可用。本研究调查了脑电图α峰频率（APF）减缓——一个已知的认知恶化标志——作为iRBD患者的严重程度标记。在320名临床疑似RBD的患者中进行了三夜多导睡眠图（PSG）。排除了131名患者后，主要原因是使用精神药物，研究了三组患者：非突触核蛋白病对照组（Non-Syn – 与RBD无关的运动行为，n = 34)；iRBD (n = 122)；以及转化为明显α-突触核蛋白病的RBD患者(PD = 19；DLB = 14)。数据显示，在iRBD患者中，APF、DaT结合率和认知之间存在显著相关性。APF < 8 Hz与尾状核DaT结合的强相关性（r = 0.50–0.65）表明，APF可能是一个易于使用的严重程度标记，尤其适用于DLB患者，以告知他们可能转化为显性α-突触核蛋白病的时间。
引言
孤立性快速眼动（REM）睡眠行为障碍（iRBD）的特点是REM睡眠期间肌肉无张力丧失（即无张力的REM睡眠；RWA），导致患者通过发声和复杂行为如喊叫或打斗来表现梦境。这种睡眠障碍发生在大约1%的60岁以上普通人群中。在线信息经常提醒这些人注意iRBD与神经退行性疾病之间的关联，研究表明，超过95%的iRBD患者在确诊后14年内会转化为显性突触核蛋白病。iRBD已被认为是α-突触核蛋白病如帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩症的前驱状态。自然地，许多患者关心出现帕金森症状和痴呆的前置时间及其对未来个人和医疗管理的影响。目前，突触核蛋白病神经退化的最可靠预后标记之一是基底神经节中多巴胺转运体（DaT）的可用性，这可以通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测量。然而，DaT-SPECT成像昂贵、不广泛可用，并且需要注射放射性物质。因此，迫切需要能够估计从iRBD到临床帕金森症或痴呆转化时间的便捷易用的生物标记。
长期以来，脑电图（EEG）主频的减慢一直被认为与认知障碍和神经退化有关，尤其是在DLB或伴痴呆的PD中。由于多导睡眠图记录（PSGs）对于诊断iRBD是必不可少的，因此可以在不增加额外程序的情况下评估主导EEG频率。几项研究表明，EEG减慢也与iRBD患者的认知障碍相关。然而，这些研究是基于EEG功率比进行的。一种更简单的方法是评估EEG theta/alpha范围内的主导峰值频率。
本研究的目的是在一个大型单一中心iRBD患者队列中，调查清醒EEG期间的alpha峰频率（APF）与（a）DaT结合比值以及（b）神经认知功能之间的关联。
结果
患者
在320名临床怀疑患有RBD的连续患者中，198人被诊断为iRBD，14人为继发性RBD，50人与明显的α-突触核蛋白病相关的RBD，58人在睡眠中有运动行为但不能归因于RBD（非突触核蛋白病对照组；Non-Syn；见图1的流程图）。
在198名iRBD患者（2016年至2024年间就诊），57人因使用精神药物而被排除（抗抑郁药：n = 37；多巴胺能药物：n = 7；其他药物：n = 13），19人因技术原因被排除（无α节律：n = 3；依从性问题：n = 2；肿瘤：n = 1；技术困难：n = 13）。在122名纳入的iRBD患者中，108人进行了DaT-SPECT成像，121人完成了CERAD-Plus测试电池的认知评估。
同样的排除标准应用于Non-Syn组，结果有患者因使用精神药物(n = 18)和技术原因(n = 6)而被排除。在剩下的34名Non-Syn患者中，24人进行了DaT-SPECT成像，28人完成了CERAD-Plus认知评估。总队列以及根据DaT-SPECT截断值确定的疾病更晚期的亚组患者之间的APF与DaT-SPECT或CERAD-Plus结果的相关性进行了分析。
为了评估那些已经转化为显性α-突触核蛋白病的患者，我们扩大了该组，包括自2004年以来在我院被诊断为RBD的所有此类患者。总共50名转化患者中（26名PD和24名DLB），12人因使用精神药物而被排除，5人因技术原因被排除。因此，33名已转化为显性α-突触核蛋白病的患者（19名PD和14名DLB）被纳入APF分析。在这33名RBD转化患者中，10人进行了DaT-SPECT检查，10人进行了CERAD-Plus测试。
由于文献表明认知主要与尾状核区域相关，我们假设APF将与该区域的DaT结合显示出最强的相关性。因此，对至少在尾状核有一个DaT结合z值的患者进行了亚组分析。这些患者分为以下几类：z值大于-1.0的患者（n=46），z值介于-1.0和-2.0之间的患者（n=44），以及z值小于-2.0的患者（n=19），表示病理严重程度的增加。
Alpha峰频率
表1显示了Non-Syn患者、iRBD患者（作为总队列）、未进行DaT-SPECT的iRBD患者以及根据最受影响的尾状核中DaT减少程度划分的三个亚组和已转化为PD和DLB的患者的统计特征和APF。Non-Syn患者的APF最高（9.09 Hz）。iRBD患者的APF略低，其中DaT-SPECT异常更严重的亚组APF最低（即尾状核z值≤-2；APF 8.32 Hz）。已转化为显性α-突触核蛋白病的患者（n=33）的APF显著较低（PD：7.57±1.07 Hz；DLB：6.88±0.78 Hz），与Non-Syn和iRBD患者相比（p<0.001）。
表1 α-突触核蛋白病患者的统计特征、EEG alpha峰频率（APF）和DaT结合
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在RBD患者中观察到年龄与APF之间存在负相关（r=-0.353；p<0.001）。DLB患者和DaT-SPECT更严重的iRBD亚组显著比Non-Syn患者年长（p<0.029），而其他（亚）组在年龄上没有显著差异。
平均DaT-SPECT值
Non-Syn患者和RBD患者的平均（±SD）DaT-SPECT值见表2。RBD患者在所有DaT-SPECT区域显示12-21%的DaT结合SBR降低，显著低于Non-Syn患者（p<0.003）。
表2 DaT-SPECT和CERAD值
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APF和DaT-SPECT的相关性
在包含RBD患者（即iRBD患者和RBD转化患者）的总样本中，APF与所有DaT-SPECT区域（SBR值）之间观察到显著相关性，经过Bonferroni-Holm校正两次检验（左右区域；p<0.050）（图2）。最强的相关性出现在APF与左尾状核之间（SBR值：r=0.476；p<0.001；图2a）。
图2：RBD患者中APF与DaT结合的相关性。
在118名接受DaT-SPECT的RBD患者中，APF与所有DaT-SPECT区域（SBR值）显著相关：左和右a 尾状核；b 前侧豆状核；c 后侧豆状核。
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对于在受影响最严重的尾状核中具有DaT-SPECT z值≤-1.5的RBD患者，观察到APF与DaT-SPECT之间的显著相关性（SBR值：r=0.546；p<0.001；图3a），这比在总的RBD患者组中观察到的相关性更强。受累较轻的尾状核显示出了APF与DaT-SPECT之间更强的相关性（SBR值：r=0.619；p<0.001；图3b）。
图3：进展期RBD患者的APF与DaT结合。
APF在有一个或两个尾状核区域z值≤-1.5 SD的进展期RBD患者中显示出最强的相关性（n=45），a 最受影响的尾状核和b 最少受影响的尾状核。
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偏相关分析仅显示了微小的变化，表明年龄对APF与DaT-SPECT相关性的影响可以忽略不计。在24名进行DaT-SPECT的Non-Syn患者中，未发现APF与DaT-SPECT之间的显著相关性（p>0.193）。
平均CERAD-Plus值
Non-Syn患者和RBD患者的平均（±SD）CERAD-Plus测试得分如表2所示。有趣的是，各组之间的认知测试表现大多相当，一些测试甚至显示RBD患者的表现在某些方面优于Non-Syn患者。
APF与认知的相关性
在对RBD患者（n=131；iRBD和RBD转化患者）进行APF与CERAD-Plus得分的相关性分析时，仅在TMT-A和TMT-B（z值；TMT-A：r=0.288，p=0.011；TMT-B：r=0.270，p=0.024；图4a，c）中观察到显著相关性。在尾状核中DaT-SPECT z值≤-2的RBD患者（n=27）中，APF与TMT-A和TMT-B之间的显著相关性比在总的RBD患者组中观察到的更强（TMT-A：r=0.649，p=0.004；TMT-B：r=0.721，p=0.001；图4b，d）。
图4：APF与认知。
APF在a/c RBD患者（n=131）和b/d 最受影响的尾状核≤-2（n=27）中与TMT-A和TMT-B显著相关。
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APF阈值对与DaT结合相关性的影响
由于执行清醒EEG以确定APF是一种更简单且更广泛可用的方法，与执行DaT-SPECT相比，我们更仔细地研究了两者之间的相关性，并调查是否存在一个APF阈值，超出该阈值相关性强度增加。在图5中，APF与右侧和左侧尾状核DaT-SPECT区域的相关性显示了逐步降低APF的RBD患者亚组的相关系数。引人注目的是，在那些具有“健康”APF高于8 Hz的RBD患者中，相关系数保持稳定。例如，排除APF快于9 Hz的患者并不会显著改变相关性的r值。但是一旦排除患者的增量超过8 Hz阈值，相关系数就会上升。这可以在左尾状核和右尾状核中观察到，但在豆状核（左/右前侧和后侧豆状核）中则不然。这表明APF低于8 Hz可能表明DaT-SPECT降低，特别是尾状核区域的DaT结合降低。
图5：APF与DaT结合的逐步相关性。
从左边开始包含了所有RBD患者，该图显示了在排除APF基础上的RBD患者亚组中，APF与DaT-SPECT右尾状核、左尾状核之间的Spearman秩相关系数，以0.1 Hz为步长递增。灰色条形表示参与相关性计算的RBD患者数量。*表示显著相关性（p < 0.05）。
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讨论
据我们所知，之前没有任何研究专门关注在RBD患者中研究EEG、认知和DaT-SPECT之间的关系时的APF。我们的分析显示，在一个大的单中心RBD患者队列中，APF与所有研究的大脑区域中的DaT结合率存在显著相关性。这些相关性在DaT-SPECT结合率指示更高级病理状态（尾状核_z_-值 ≤−1.5）的患者中更强，并且在APF低于8 Hz的患者中更强。最强的相关性出现在尾状核区域，这与两个既定事实一致：1. APF减慢是认知下降的标志；2. 尾状核中受损的多巴胺能功能与PD中的认知缺陷相关。
我们iRBD患者队列的平均APF（8.78 Hz）低于Non-Syn患者（9.09 Hz），证实了之前针对较小RBD队列的研究结果。此外，我们队列中已转化为显性α-突触核蛋白病的患者（PD 7.57 Hz；DLB 6.88 Hz）的APF与之前的研究一致，并且低于前驱α-突触核蛋白病组——iRBD患者。因此，结合我们的结果和现有文献可以推断，APF从健康状态到前驱状态（iRBD），最终到显性α-突触核蛋白病的过程中表现出渐进性下降——在DLB患者中尤为明显。
众所周知，APF随着健康的衰老而下降，并且是痴呆的一个标志。虽然APF通常在健康的年轻人中约为10 Hz，但在健康的老年人（约70岁）中减慢到约9 Hz。这种下降与年龄相关的认知能力下降相吻合。为了考虑这些与年龄相关的变化，CERAD-Plus测试电池的分数经过年龄校正并表示为z值，DaT-SPECT值也一样。同样，CERAD-Plus和DaT-SPECT值还针对性别进行了校正。尽管我们没有发现性别的显著影响，但之前已有研究报告称，男性PD患者的EEG变化中存在更高的功能连接损伤，尤其是在alpha频率范围内。特别值得注意的是，这项研究还显示这些EEG alpha网络的变化与认知相关。而且，这种相关性在伴有RBD的早期PD患者中比在不伴有RBD的早期PD患者中更强。这种EEG alpha变化与认知障碍之间关联的潜在机制可能是胆碱能功能障碍，研究表明，alpha频率范围的功能连接减弱与轻度认知障碍患者的胆碱能系统损伤有关。
虽然无法预测iRBD患者将转化为哪种特定的α-突触核蛋白病，但先前的研究尝试使用EEG减慢来区分PD、DLB和阿尔茨海默病。认知领域也可以提供关于潜在病理学的线索，其中执行功能是PD中最先受损的认知领域，紧随其后的是记忆障碍。
认知能力下降在iRBD患者的疾病早期阶段就开始显现，最初表现为注意力和执行功能的下降。同样，PD中最受影响的DaT-SPECT区域是后侧壳核，而在痴呆特别是DLB中，尾状核受到更严重的损伤。一项最近的多中心研究表明，虽然单独的临床数据对表型转换的预测价值较低，但将这些数据与DaT成像相结合可以合理地预测表型转换。在我们的研究中，我们发现APF与尾状核区域的DaT-SPECT值的相关性更强。这种相关性在处于更前驱状态的iRBD患者中更为显著，这一点由尾状核的DaT-SPECT z-值≤-1.5表示。我们还发现APF可能存在一个拐点在8 Hz处，低于此阈值的APF与尾状核区域的DaT结合特异性更强。这些发现表明APF可能成为iRBD中有用的附加标记物，对应于认知和DaT-SPECT方面的损伤。
先前的一项研究考察了EEG减慢是否与DaT-SPECT相关，但未发现显著相关性，这可能是因为样本量较小（n=18）。此外，尽管早期研究调查了iRBD中EEG减慢与认知的关系并报告了APF值，但他们并未使用APF进行相关性分析，而是使用了EEG功率指标。这些研究发现EEG慢速到快速功率比与执行功能之间存在显著相关性，并证明EEG指标可以预测iRBD三年内的表型转换。
我们研究的一个局限是没有分析EEG功率指标。然而，确定EEG功率以计算慢速到快速功率比比确定APF更复杂且耗时，使其不太适合常规分析。另一个限制可能是我们研究中Non-Syn和转化患者数量相对较少，以及缺乏没有RBD或其他睡眠相关或神经精神疾病的健康对照组，这可能影响了Non-Syn组的认知表现。当然，对健康受试者进行放射性DaT-SPECT检查涉及伦理问题。尽管存在这些限制，我们的发现与之前的文献一致。最终，APF对表型转换的预测价值只能通过前瞻性研究来最终评估。
总之，在我们大量的单中心RBD患者队列中，APF与认知和DaT-SPECT结果显著相关。这些相关性在执行功能方面最强——这是α-突触核蛋白病中通常最先受到影响的认知领域——并且在尾状核区域的DaT-SPECT结果中最强——这是DLB患者中最先受到影响的区域——尤其是在处于更前驱状态的iRBD患者中。鉴于PSG记录对于诊断iRBD至关重要，并且与其他EEG减慢指标相比，APF相对容易确定，APF可以被视为在前驱α-突触核蛋白病的研究和临床环境中使用的附加生物标志物的一个有吸引力的候选者。
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