摘要
一种罕见的临床现象已被报道。肺腺癌患者因首发多发性脑缺血症状就诊神经内科。检查发现每位患者均存在肺栓塞，病因为恶性肺肿瘤。多发性缺血性卒中合并肺栓塞极少提示肺腺癌。缺血性卒中、肺栓塞与肺腺癌同时存在会增加并发症和死亡风险。我们报告两例诊断链案例，以发现多发性缺血性卒中为起始，随后发现肺栓塞，最终确诊肺腺癌。患者年龄分别为58岁和55岁，均为吸烟者。初始表现为局灶性神经功能缺损症状，符合多发性缺血性卒中。病因学评估显示高凝状态，进而发现肺栓塞和肺腺癌。治疗方面，所有患者均接受抗血小板治疗和低分子肝素。结局以复发缺血性卒中后因全身并发症死亡为特征。
- 引言
缺血性卒中可能是癌症的首发表现（Navi等，2007）。急性脑缺血的风险在癌症期间可能增加；约5%–10%的隐源性缺血性卒中是活跃性癌症继发的，复发风险增加，死亡率高三倍（Sener & Keser, 2022；Meschia等，2014）。肺癌的卒中风险高于其他类型癌症（Navi等，2017）。肺癌约占与卒中相关原发肿瘤的30%（Cestari等，2004）。多发性脑缺血及某些生物学标志物，如D-二聚体、肌钙蛋白和C反应蛋白，可能指向脑梗死的肿瘤病因（Meschia等，2014；Ohara等，2020；Bravo Anguiano等，2023）。肺部和静脉血栓栓塞并发症的发生率在癌症患者中为4%–20%，这些并发症与不良预后相关（Suzuki等，2020）。血栓栓塞并发症最常发生在癌症晚期、肺癌诊断后最初几个月以及化疗开始后（Maia等，2019）。静脉溶栓和机械取栓的急性再灌注治疗在癌症存在时似乎是安全的，可考虑用于符合条件的患者；然而，严重出血并发症仍有可能发生（Geraldes等，2017）。我们报告一例罕见的临床病例——多发性脑缺血合并肺栓塞揭示腺癌。
- 观察
观察1：
58岁男性患者，土木工程师，吸烟史25包年，无显著既往病史。因头痛、右侧偏瘫伴共济失调以及突发同向偏盲入院。入院时NIHSS评分为5，生命体征正常。脑部MRI（图1）显示左、右椎基底动脉区及左侧浅表大脑中动脉缺血。左侧顶叶出血性转化。心电图、心脏超声及颈动脉超声正常。血液检查结果异常：D-二聚体>25,000 ng/ml；肌钙蛋白2011 ng/ml，总胆固醇2.40 g/l，低密度脂蛋白1.95 g/l，甘油三酯1.53 g/l。鉴于高凝状态，我们进行了胸腹盆腔扫描，发现双侧节段性肺栓塞伴多发性纵隔-肺门淋巴结肿大，以及右后基底叶肿块。经与呼吸科会诊，患者行PET扫描（图2），显示右肺门淋巴结病理性高摄取并延伸至纵隔，伴右后基底肺高代谢组织病变。超声内镜引导下肺活检病理分析诊断为肺腺癌。下肢多普勒超声显示左胫后静脉深静脉血栓。入院第3天，即神经事件后3天，给予低分子肝素6000 IU每12小时一次，联合氯吡格雷75 mg/日（神经事件第1天开始）和阿托伐他汀40 mg/日。PET扫描后24小时（即首次血管事件后第21天），患者出现缄默、右侧偏瘫和嗜睡，NIHSS评分21。脑部MRI（图3）显示右侧浅表大脑中动脉急性缺血。由于新发脑梗死出血风险，低分子肝素减量至4000 IU。再住院期间，患者发生吸入性肺炎，痰培养示肺炎链球菌。给予阿莫西林克拉维酸1200 mg/8小时及氧疗，目标SpO2>94%。十天后，患者死于呼吸窘迫。
图1. 急性大脑中动脉及双侧后循环缺血。
图2. 右后基底肿块及纵隔、右肺门淋巴结高代谢。
图3. 右侧浅表大脑中动脉急性缺血。
观察2：
55岁男性公务员，吸烟30包/年，饮酒每日7杯葡萄酒。因突发语言障碍、左侧臂面瘫和眩晕于发病3天后入院，NIHSS 6。肺部听诊双肺底湿啰音。脑部MRI（图4）显示双侧大脑半球及小脑亚急性缺血。胸部CT血管造影显示左肺下叶栓塞，伴多发性纵隔-肺门淋巴结肿大，左肺下叶两个边界清晰结节（21×16 mm）。心脏及颈动脉多普勒超声、心电图正常。血液检查：C反应蛋白80 mg/l，D-二聚体>25,000 ng/ml，肌钙蛋白629 ng/l。自第1天起给予阿司匹林100 mg和低分子肝素4000 IU，持续2天，第3天起改为低分子肝素14000 IU/日，暂停24小时后于第5天恢复。经呼吸科会诊后行PET扫描（图5），显示左肺下叶高代谢结节，伴同侧肺门及纵隔广泛淋巴结肿大（右侧及左侧锁骨下区域）。支气管镜及支气管内吸取前24小时停用低分子肝素。病理分析诊断为肺腺癌。支气管镜后6小时（首次血管事件后5天），患者出现吞咽困难、发声障碍及中枢性面瘫。脑部MRI（图6）显示右侧浅表大脑中动脉亚急性缺血轻微加重，并出现左侧前中央沟缺血。置入鼻胃管，并于首次事件后第5天给予低分子肝素12,000 IU。疾病进展方面，假性球麻痹并发吸入性肺炎，给予阿莫西林克拉维酸1200 mg/8小时。经神经科与呼吸科多学科会诊，考虑到患者全身状况差，未予抗肿瘤治疗，仅行姑息治疗。十天后患者死于多器官功能衰竭。
图4. 双侧亚急性脑缺血。
图5. 左肺下叶高代谢结节，同侧肺门淋巴结肿大，纵隔右、左侧淋巴结肿大。
图6. 右侧浅表大脑中动脉亚急性缺血加重，左侧前中央沟新发缺血。
- 讨论
缺血性卒中作为癌症的首发表现极为罕见（Chi等，2020）。肿瘤栓塞虽少见，但可能是隐源性卒中的低估原因（Baker等，2024）。动脉血栓栓塞是比静脉血栓栓塞更少见的癌症并发症，但肺癌或肾癌患者动脉血栓栓塞风险尤其高（Brenner等，2018；Grilz等，2018）。约6%的隐源性缺血性卒中患者在事件后一年内被诊断出癌症（Leentjens等，2023）。缺血性卒中至癌症诊断的中位时间可变，可达14个月（Selvik等，2015）。癌症短期血栓栓塞风险增加的原因很多。癌症与心血管疾病共享多种危险因素，包括年龄、吸烟和肥胖。此外，癌症可诱发高凝状态。最后，癌症患者常见的侵入性操作和血小板减少有时需要中断预防性抗血栓治疗（Dardiotis等，2019；Gomes & Khorana, 2014）。某些抗癌治疗，如舒尼替尼和索拉非尼，与动脉血栓栓塞事件风险显著增加相关（Choueiri等，2010）。高风险肺腺癌患者应早期诊断血栓栓塞并发症，因其是不良预后标志（Jin等，2022）。肺癌发生血栓栓塞并发症与住院时间延长、死亡率升高、治疗费用增加和出院时残疾程度加重相关（Steuer等，2015）。文献报道肺癌患者合并血栓栓塞并发症时死亡风险可增加四倍（Grilz等，2018）。缺血性卒中期间隐匿性肿瘤的多项指标已被描述。显著升高的D-二聚体是卒中最常见的肿瘤标志物，且与不良预后相关（Kim等，2012；Nezu等，2018）。D-二聚体升高伴多发性缺血性梗死可能是隐源性卒中患者隐匿性癌症的良好指标，需进一步检查（Gon等，2017；Guo等，2020）。然而，D-二聚体识别癌症的最佳阈值仍有待确定（Mai等，2015；Wang等，2018）。根据Kassubek等（2017），C反应蛋白显著升高、相对粒细胞增多和血清乳酸脱氢酶升高的组合对预测缺血性卒中患者肿瘤病因的敏感性为75%，特异性为95%。类似地，Selvik等（2018）显示，结合D-二聚体≥3 mg/L、血红蛋白≤12.0 g/dL和目前或既往吸烟的临床评分可预测缺血性卒中患者存在活跃性癌症。缺血性卒中患者高敏肌钙蛋白T升高与不良预后相关，可能超出神经应激所致心肌损伤。我们的数据提示，在肿瘤背景下，这种升高反映了以弥漫性动脉微血栓为特征的系统性高凝状态。高敏肌钙蛋白T升高患者中癌症（包括隐匿性癌症）的高患病率，以及NETosis标志物、心肌和脑微血栓的存在，支持卒中、心肌损伤与癌症之间共同血栓-炎症机制的假说（Thålin等，2016）。迄今尚无经验证的诊断评分能可靠地在缺血性卒中期间识别癌症。C反应蛋白似乎是缺血性卒中后死亡的独立因素，其预后性能与NIHSS评分相当（Ghabaee等，2014）。纤维蛋白原水平超过600 mg/dL也可能是缺血性卒中患者隐匿性癌症的相关指标（Cocho等，2015）。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑缺血合并恶性肿瘤是可行的，活跃性癌症不应被视为绝对禁忌症（Graber等，2012）。静脉溶栓的再通率和并发症发生率在有无合并恶性肿瘤患者中相当（Xie等，2024）。机械取栓治疗亦对缺血性卒中合并恶性肿瘤患者有益，无论短期还是长期（Włodarczyk等，2024）。除急性再通外，长期抗凝常作为癌症相关缺血性卒中二级预防的起始治疗。患者接受抗凝剂和抗血小板聚集剂联合治疗。双联治疗的理论基础是癌症诱发高凝状态导致的高血栓风险，同时预防脑动脉复发，但因出血风险需个体化评估。低分子肝素通常优于维生素K拮抗剂用于癌症患者（Lee等，2003）。直接口服抗凝剂可作为替代方案，但在某些胃肠道恶性肿瘤中仍为禁忌。尽管低分子肝素被视为癌症相关血栓栓塞并发症的标准治疗，但其使用并非系统推荐。在无明确抗凝指征时，抗凝相对于阿司匹林的净获益尚未明确证明（Aloizou等，2023；Lyman等，2013）。
- 结论
本病例研究基于有限数据，但强调缺血性卒中与肺栓塞同时发生是揭示肺腺癌的罕见途径。这两个独立不良预后因素的同时出现与死亡风险显著增加相关。我们的观察强调了某些生物标志物（特别是D-二聚体和肌钙蛋白升高）在缺血性卒中患者中作为肿瘤病因指标的价值，尤其是存在多发性缺血性病变时。尽管癌症相关缺血性卒中的管理尚未明确规范化，抗凝仍是预防血栓栓塞复发的主要治疗支柱，低分子肝素占据重要地位。然而，尽管采用这些策略，预后仍然不良，凸显了在这类高风险人群中发展更有针对性的诊断和治疗方法的需求。
【全文结束】