加州大学洛杉矶分校(UCLA)健康中心在《细胞》杂志发表的一项新研究，通过利用临床特征良好且代表多样化人群的生物样本库，揭示了人们基因、疾病风险和药物反应之间的新联系，为个性化医疗的未来带来了重大进展。
通过分析UCLA ATLAS社区健康倡议生物样本库中93,936名参与者的遗传数据和电子健康记录，该研究展示了如何在单一医疗系统内研究广泛的遗传背景，从而揭示可能无法从多样性较低的数据集中获得的见解。这包括一个显著的新发现：基因可以预测患者对GLP-1减重药物的反应效果。分析表明，GLP-1药物的治疗反应在不同遗传群体中存在差异，并与个人的2型糖尿病遗传风险相关。通过整合使用这些药物治疗患者的已发表蛋白质组学数据(生物体或细胞产生的蛋白质集合)，研究人员能够确定司美格鲁肽(semaglutide)反应与PTPRU基因之间的遗传关联。这一发现首次提供了遗传联系的证据，并支持对其活性进行进一步研究。研究人员还能够在这些数据中复制许多先前的研究，突显了UCLA Health高质量的数据。
"这不是一个小规模的实验室发现。ATLAS代表了真实患者的大范围横截面，使其发现可以直接应用于医学历史上被忽视的群体，"研究高级作者、UCLA精准医疗高级副院长兼副院长Daniel Geschwind博士表示，他开发并监督ATLAS项目。
ATLAS生物样本库反映了洛杉矶居住的广泛遗传背景，使研究人员能够在最小化临床护理差异(这些差异可能使不同医疗系统之间的比较复杂化)的情况下，比较跨人群的遗传对健康的影响。这种结构使研究人员能够在真实的临床环境中研究遗传变异如何导致疾病和治疗结果。
"虽然许多其他将电子健康记录与遗传数据整合的努力推动了遗传学和生物医学的发现，但它们往往集中在欧洲血统的同质人群上，限制了可推广性。UCLA Health服务于洛杉矶县，这是世界上遗传背景最多元化的都市地区之一，人口为960万。生物样本库反映了洛杉矶的多样性：参与者跨越五个大陆遗传背景和36个精细规模的遗传群体，包括亚美尼亚人、阿什肯纳兹犹太人(Ashkenazi Jews)、伊朗犹太人、菲律宾人和墨西哥裔美国人。这代表了欧洲内外人口中不同寻常的多样性，"UCLA Health助理项目科学家兼论文第一作者Roni Haas博士表示。
该研究还探索了多个层次的遗传变异，揭示了先前未报道的发现，包括不同遗传群体之间的疾病风险和医疗保健使用差异、新的遗传关联，以及人们对药物反应的差异。在ATLAS中，研究人员首次分析了罕见遗传变异，在特定遗传群体内发现了基因和疾病之间的新联系，包括非洲个体中ANKZF1基因与外周血管疾病之间的联系。在阿什肯纳兹犹太个体中，确定了EPG5与高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和甘油三酯水平之间的关系。对于ATLAS中丰富存在的遗传群体，确定了新的疾病风险。例如，墨西哥人和南美人对激素治疗的不良影响表现出更高的易感性。
该研究还评估了"多基因风险评分"，该评分基于基因组中许多遗传变异来估计一个人患某些疾病的可能性。在ATLAS中测试多基因风险评分的表现提供了非常乐观的前景，表明考虑到高比例被诊断为1型糖尿病等疾病的参与者具有升高的多基因评分，其临床效用可能不会太远。ATLAS中估计有数千名参与者因评分而面临许多常见疾病的高风险，但需要更多工作才能在医疗系统中将此转化为临床实践。
此外，研究人员使用糖尿病和减重药物司美格鲁肽(semaglutide，一种GLP-1受体激动剂，以Ozempic和Wegovy等品牌名称销售)作为案例研究，研究遗传变异如何影响药物有效性。这发现基因可以预测患者对GLP-1减重药物的反应效果。
Geschwind表示："这些发现展示了UCLA Health独特的患者群体如何显著增加对跨疾病和遗传谱系的医学疾病遗传基础的理解。虽然这是我们努力在研究端的第一个具体成果，但我们正在进行试点研究，我们希望并期望将很快显示这项工作有潜力带来的即时临床影响。"
包括多样化人群的研究可以帮助研究人员发现可能不会出现在更有限数据集中的遗传关联，并可能提高遗传工具在不同人群中的有用性。虽然大多数先前的研究使用"大范围"遗传背景将祖先与健康风险联系起来，但UCLA ATLAS研究使用了大范围和精细尺度的遗传背景，这导致发现了许多先前未报告的遗传关联。
ATLAS社区健康倡议于2016年由UCLA精准健康研究所发起，旨在让UCLA Health的多样化患者样本参与精准健康研究，为尖端转化研究提供临床和基因组数据资源。这个多样化患者生物样本的遗传信息与患者病历中的去识别临床信息集成，并提供给UCLA批准的研究人员。如今，已有超过259,000人同意参与，收集了超过157,000个样本。
公开可用的网络门户展示了数千个与不同遗传群体疾病相关的可遗传遗传关联，以及1,200多种疾病的疾病风险估计。
这些发现说明了如何在大型和多样化的医疗系统生物样本库中将遗传数据与电子健康记录相结合，为疾病风险和治疗反应提供见解，为根据每个人的独特DNA量身定制疾病风险评估和治疗奠定基础。
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