研究人员发现老年妇女虚弱程度与独特的肠道微生物组特征相关，这些特征与较差的身体功能、致伤性跌倒和死亡率相关。
近日发表在《自然通讯》杂志上的一篇论文指出，在老年妇女中，虚弱程度的增加与独特的肠道微生物组特征相关，这些特征区别于健康衰老过程中观察到的变化。
现有虚弱评估工具忽略了重要的健康维度
虚弱是一种与衰老相关的多维综合征，其特征是生理韧性降低和储备减少。虚弱个体容易发生跌倒、住院、残疾和死亡。已开发多种工具来测量虚弱，包括Fried虚弱表型、Rockwood虚弱指数和临床虚弱量表。
然而，每种工具都捕捉了虚弱的不同方面，但可能无法涵盖其全部功能、心理和生理维度。查尔森合并症指数(CCI)常用于分层死亡风险，但同样仅包含与疾病相关的风险。
认识到这一点，作者开发并内部验证了虚弱死亡指数(FMI)。该指数整合了三类与虚弱和死亡风险相关的测量指标：功能性、生理性和心理性。变量包括：
- 年龄和体重
- 行走速度和坐立试验所体现的身体功能
- 当前吸烟习惯
- 心理生活质量
- 住院持续时间
- 查尔森合并症指数(CCI)
虚弱表现出区别于健康衰老的微生物组变化
先前研究表明，肠道微生物组可能促进全身炎症、免疫信号和神经内分泌通讯的改变、代谢转变以及肌肉骨骼功能下降。
衰老通常伴随着肠道微生物多样性的减少、有益共生菌的丧失以及机会性或促炎菌种的扩张。这些转变与肌肉质量丧失、认知能力下降以及多种慢性疾病相关。
值得注意的是，尽管健康衰老也伴随着肠道微生物组的变化，但虚弱与一种区别于健康衰老的独特微生物特征相关。这激发了本研究，旨在识别与虚弱程度增加以及虚弱相关临床结果较差相关的FMI相关肠道微生物组变化。
作者使用瑞典SUPERB队列的临床和宏基因组数据捕捉了这些转变。FMI在完整的SUPERB队列中开发，随后应用于2081名年龄在75至80岁之间、具有完整宏基因组数据的女性，她们被中位随访8年。在基线时收集粪便样本和临床评估，而在随访期间前瞻性评估死亡率、致伤性跌倒和髋部骨折。
较高虚弱评分预测较差的临床结果
结果表明，在该队列中，FMI与死亡风险的关联比已建立的查尔森合并症指数(CCI)更强。与FMI最低四分位数("无虚弱")的女性相比，FMI最高四分位数("严重虚弱")的女性死亡风险高出约五倍，致伤性跌倒风险高63%，髋部骨折风险高2.4倍。
FMI评分高的参与者更可能是老年人、当前吸烟者、CCI更高以及身体功能更差。他们也有更多全身炎症标志物(以全身炎症反应指数(SIRI)表示)，并且更常使用包括二甲双胍和质子泵抑制剂在内的药物。
肠道微生物多样性随虚弱程度增加而下降
较高的FMI评分与微生物多样性、基因丰富度和预测功能能力降低相关。较低的微生物多样性和基因丰富度也与较高的死亡率和致伤性跌倒风险相关，尽管两者与髋部骨折均无显著关联。基因丰富度反映了肠道的微生物功能潜力。
调整分析显示，FMI变异解释了肠道微生物组组成总体变异的0.6%，这高于BMI、吸烟或身体功能等其他虚弱风险因素中任何一个所解释的比例。
作者提出，肠道微生物组多样性和基因丰富度的减少可能表明其适应干扰(包括病原体定植)的能力降低。与此一致的是，宿主更可能遭受与虚弱相关的不良结果。
肠道微生物组的分类群特异性转变
在检查的总分类群中，404种细菌物种与FMI显著相关。在调整基因丰富度后，63种物种仍与FMI显著相关，包括34种在调整前后均显著的物种。相反，29种物种仅在调整基因丰富度后与FMI显著相关，表明它们之间存在内在联系。
进一步分析表明，尽管许多微生物关联与合并症重叠，但FMI相关的微生物特征在调整广泛的基础疾病后仍然显著，表明它们不仅由基线时的合并症和健康状况差所解释。
与FMI关联最大的主要物种包括机会性病原体Enterocloster spp.、口腔兼性厌氧菌Streptococcus mutans和Clostridium Q symbiosum。其中几种与包括功能限制和致伤性跌倒在内的虚弱相关测量指标以及死亡风险独立相关。相反，包括Faecalibacterium prausnitzii在内的几种潜在丁酸产生菌与FMI呈负相关，并与更好的身体和心理功能相关。
在一个独立的中国队列中，52.3%的FMI相关物种显示出与至少一项身体功能测量指标或死亡率方向一致的关联。在FMI相关物种中排名前5%的物种中，11种(55%)显示出相同方向的统计学显著关联，支持了在地理上不同人群中的发现一致性。
代谢特征反映了向虚弱的转变
研究人员检查了肠道代谢模块(GMMs)，代表肠道微生物群中选定的代谢途径。结果显示，与FMI呈强正相关的GMMs涉及氨基酸分解和厌氧呼吸。其他呈正相关的途径包括乳酸代谢、丙酸产生以及三甲胺/三甲胺-N-氧化物代谢。相比之下，与FMI呈负相关的几种代谢途径与较低的死亡率和致伤性跌倒风险相关。
探索性模型确定了与FMI关联最强的分类群。几种分类群在预测模型中的贡献与肠道微生物组基因丰富度或临床标志物一样大。然而，作者指出，这些机器学习分析是探索性的，旨在定性优先考虑特征，而非建立独立的生物效应。
临床转化前需要进一步研究
该研究有若干局限性。由于微生物组分析是横断面的，研究人员无法确定肠道微生物组的变化是先于虚弱还是作为其后果而发展，从而无法得出关于因果关系的任何结论。SUPERB数据集还缺乏直接比较虚弱死亡指数(FMI)与其他已建立虚弱指数所需的一些信息。
微生物组分析侧重于细菌物种和预测的代谢途径，而非直接测量代谢副产物，而古菌、噬菌体和菌株水平变异的潜在作用仍不清楚。此外，影响肠道微生物组的重要因素——饮食摄入未被评估。
由于发现队列仅由75-80岁社区居住的瑞典女性组成，这些发现的普遍适用性也可能有限。尽管独立的中国复制队列包括男性和女性，但它缺乏直接计算FMI所需的信息，这意味着只能评估与身体功能和死亡率的物种水平关联。
新虚弱指数揭示了与健康相关的微生物组模式
FMI整合了虚弱的多种测量指标(功能、生理和心理)，以估计死亡风险。使用FMI，该研究确定了与FMI评分增加以及与虚弱和死亡风险相关的不良结果相关的肠道微生物组物种水平变异。
尽管一些发现在独立的中国队列中得到了一致关联的支持，但结果仍然是观察性的，并未确立微生物组变化导致虚弱。在这些发现能够转化为虚弱的预防或治疗干预措施之前，需要使用更多样化的人群、纵向采样、外部验证和菌株特异性分析的未来研究来验证这些发现。
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