在最近发表于《npj生物膜与微生物组》期刊的一项研究中，研究人员评估了怀孕早期母体冷暴露是否会影响后代的长期代谢结果。
该研究结合了免疫表型分析、转录组学、代谢组学和交叉哺育方法，发现冷暴露母鼠的雄性后代在面对西方饮食挑战时，表现出显著改善的葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性和肝脏脂质谱。在另一组维持标准饲料喂养的后代中，这些代谢益处在18月龄时仍可检测到。
重要的是，研究发现这些由母体赋予的益处在维持标准饲料的雄性大鼠中持续至晚龄期。机制评估表明，这些益处至少部分通过与哺乳相关的产后因素传递，富含石胆酸(LCA)的母乳被确定为潜在介质。这些体内模型发现得到了人类观察性分析的补充，在该分析中，将冬季受孕作为怀孕早期冷暴露的替代指标，与较低的代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)风险相关。
背景
现代向西方饮食模式的转变被认为是全球代谢性疾病（如肥胖）负担增加的主要因素。令人担忧的是，传统上与成年期相关的2型糖尿病(T2D)和MASLD，越来越多地在儿童和早期生活中被报告，表明代谢风险存在代际转变。
健康与疾病发展起源(DOHaD)框架旨在通过提出产前和围产期窗口期的环境暴露可能对个体生理产生持久影响来解释这些观察结果。虽然污染物或不良饮食等负面因素已被证明会使后代易患成人疾病，但有益的母体干预措施，包括运动和饮食改变，可能会提高后代的代谢弹性。
另外，针对成人的研究表明，冷暴露会激活产热和脂质代谢通路。然而，母体冷暴露是否能为后代编程长期代谢健康仍属未知。
关于本研究
本研究旨在通过在妊娠前10天将怀孕大鼠分别暴露于室温(25±1°C)或低温条件(4±1°C)来解决这一知识空白。它们的后代在断奶前(21天)一直保持在室温下，之后开始饮食干预。
干预措施包括给实验队列幼崽喂食高脂西方饮食，其中60%的能量来自脂肪，同时在饮用水中添加10%重量/体积(w/v)的果糖，持续5周。另一个队列则一直维持标准饲料喂养至18月龄，以评估晚龄期结果。
为了区分母体暴露的产前与产后影响，进行了交叉哺育实验。出生后24小时内，将一部分新生幼崽在冷暴露和室温母鼠之间交换。
使用下一代分子检测方法评估长期代谢变化及其潜在生理机制，特别是使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)对母乳和后代血浆进行代谢组学分析。
此外，通过流式细胞术(免疫表型分析)评估后代免疫细胞，并使用核糖核酸(RNA)测序和定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)通过转录组学分析阐明肝脏组织的并发改变。
研究人员随后检查了动物研究结果是否反映在来自33,915名英国生物银行参与者和3,209名中国健康与养老追踪调查(CHARLS)参与者的观察性人类数据中。
研究发现
研究的统计分析显示，与在正常温度下出生并由正常温度母鼠抚养的雄性后代相比，冷暴露母鼠的雄性后代表现出显著的代谢优势。口服葡萄糖耐量和胰岛素耐量测试表明，当喂食西方饮食时，前一组表现出显著更好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性(p<0.05)。
同时，器官重量测量、肝脏甘油三酯检测和组织学分析显示，由冷暴露母鼠出生并抚养的幼崽肝脏重量、肝脏脂肪积累和肝脏甘油三酯水平显著降低。在雌性后代中未观察到类似的肝脏差异，因此后续机制实验集中在雄性上。
值得注意的是，这些代谢益处持续了18个月进入晚龄期。维持标准饲料队列的成员继续表现出更好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，肝脏脂质含量降低，以及脂质相关基因CD36、FABP1和FAS的表达降低(p<0.05)。
交叉哺育实验表明，这些代谢益处至少部分由与养母相关的产后因素介导，支持哺乳和母乳成分的作用。代谢组学确定，LCA(一种次级胆汁酸)在冷暴露母鼠的乳汁中高度富集。
LCA本身并未直接逆转棕榈酸诱导的HepG2肝癌或Jurkat T细胞白血病细胞系的转录变化。然而，抗生素治疗消除了LCA补充在大鼠中的代谢效应，支持微生物将LCA转化为活性代谢物的必要性。
靶向胆汁酸分析确定了冷暴露母鼠雄性后代血浆中LCA衍生物3-氧代-LCA和异别LCA水平较高。对1,520个代表性人类肠道细菌基因组的生物信息学筛选确定了Clostridium scindens、Ruminococcus gnavus和Eggerthella lenta作为编码相关3α-羟基类固醇脱氢酶基因的主要携带者。
补充3-氧代-LCA降低了肝脏白细胞介素-17(IL-17)通路基因表达，并改善了葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性和肝脏脂质结果。其效果不会被抗生素消除，表明3-氧代-LCA在微生物群依赖性LCA转化步骤之后发挥作用。
研究人员随后在大鼠中实验性测试了Clostridium scindens。补充该细菌增加了粪便3-氧代-LCA，并重现了其中一些保护性结果。
在人类观察性分析中，冬季受孕与英国生物银行队列中MASLD发展风险降低24.9%相关，风险比(HR)为0.751，95%置信区间(CI)为0.568-0.991。在CHARLS中，冬季受孕与较冷的中国北方地区MASLD发生几率降低相关(比值比[OR]=0.580；95% CI=0.338-0.995)，但在中国南方未观察到关联。
结论
这些结果支持母体冷暴露-乳汁胆汁酸-微生物群-T辅助17(Th17)轴可能影响雄性大鼠后代长期代谢健康的理论。动物研究发现和大致一致的人类观察性关联指向微生物群和胆汁酸相关通路作为进一步研究的潜在目标，而非建立代际治疗策略。
人类分析是关联性的，未直接测量母体冷暴露、LCA、3-氧代-LCA、肠道微生物转化或Th17活性。冬季受孕是从出生月份估计的，而CHARLS中的MASLD是使用代谢替代指标而非肝脏影像识别的。交叉哺育也无法完全分离乳汁衍生的LCA与其他母体、乳汁相关或产后因素。补充LCA和3-氧代-LCA的吸收动力学也未确定。
因此，需要进一步研究以确定所提出的机制是否在人类中运作，以及相关干预措施是否安全、有效和持久。
参考文献：
Han, X., et al. (2026). 母体冷暴露通过乳汁石胆酸-微生物群-Th17轴改善后代代谢健康. npj生物膜与微生物组. DOI: 10.1038/s41522-026-01092-7.
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