发现二甲双胍60年来未被揭示的脑作用通路
尽管二甲双胍已被用作治疗2型糖尿病的标准药物超过60年，研究人员仍未完全厘清其作用机制。贝勒医学院与国际研究团队最新发现：这种经典药物的临床疗效与大脑存在前所未知的关联。通过揭示二甲双胍的脑抗糖尿病作用通路，研究为更精准有效的糖尿病治疗带来新可能。相关成果发表于《科学进展》杂志。
"学界普遍认为二甲双胍主要通过肝脏减少葡萄糖输出来降低血糖，也有研究发现其作用于肠道，"本研究通讯作者、贝勒医学院儿科-营养学副教授Makoto Fukuda博士指出，"我们关注大脑是因为它是全身葡萄糖代谢的关键调控中枢，我们想明确大脑是否参与二甲双胍的抗糖尿病效应。"
研究团队聚焦于大脑腹内侧下丘脑(VMH)区域中的一种名为Rap1的小分子蛋白。实验发现，在临床相关剂量下，二甲双胍降低血糖的能力取决于该脑区Rap1蛋白的关闭状态。
研究人员通过基因编辑技术培育出VMH区域缺失Rap1的小鼠模型。这些小鼠在喂食高脂饮食模拟2型糖尿病后，即便给予低剂量二甲双胍，药物仍无法降低其血糖水平。但胰岛素和GLP-1受体激动剂等其他降糖药物依然有效。
为验证大脑的关键作用，研究团队将微量二甲双胍直接注射入糖尿病小鼠脑部。结果显示，在口服剂量的数千分之一浓度下，血糖水平即出现显著下降。
"我们还定位了VMH中介导二甲双胍效应的具体细胞类型，"Fukuda博士介绍，"当将二甲双胍引入脑部时，SF1神经元会被激活，这表明它们直接参与药物作用。"
在脑片实验中，科学家记录了这些神经元的电活动。数据显示，二甲双胍可使多数神经元活性增强，但这种效应仅在存在Rap1时出现。在缺失Rap1的神经元中，药物完全失效，这证实Rap1是二甲双胍"开启"脑细胞降低血糖的必要条件。
"这项发现改变了我们对二甲双胍作用机制的认知，"Fukuda博士强调，"它不仅作用于肝脏和肠道，还在大脑中起效。我们发现大脑对药物的响应浓度远低于肝脏和肠道所需浓度。"
虽然现有抗糖尿病药物中作用于大脑的种类稀少，但这项研究揭示二甲双胍实际上始终通过脑通路发挥作用。研究团队计划进一步探索脑Rap1信号是否与二甲双胍已知的其他健康效益（如延缓脑衰老）相关，这可能为开发新型糖尿病治疗方案开辟道路。
参与本研究的其他学者包括Hsiao-Yun Lin等来自贝勒医学院、路易斯安那州立大学、日本名古屋大学和明治大学的研究人员。研究获得美国国立卫生研究院等机构多项科研基金支持。
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