梅奥诊所研究人员发现某些乳腺癌对一类重要新型疗法——抗体药物偶联物（ADCs）产生耐药性的关键原因。这类疗法将靶向癌细胞的抗体与强效化疗药物结合。对于许多人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌患者而言，德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADCs已显著改善治疗效果。
梅奥诊所实验室医学与病理学系研究副主任彼得·卢卡斯医学博士表示："虽然T-DXd对许多患者展现出显著疗效，但并非所有晚期HER2+乳腺癌患者都有效果，这表明某些肿瘤存在内在耐药机制阻碍药物发挥作用。"该研究发表于《自然·癌症》杂志，卢卡斯博士为共同资深作者。
在梅奥诊所肿瘤免疫信号与治疗实验室进行的这项研究中，研究人员发现部分HER2+乳腺癌产生的HER2蛋白截短形式——p95HER2——能够改变治疗反应。p95HER2蛋白的"信号传导方式"与完整HER2癌蛋白不同，这正是其驱动治疗耐药性的关键。
卢卡斯博士表示："我们发现p95HER2具有诱导产生免疫保护微环境的独特能力，这强烈表明p95HER2可在癌细胞内主动抵抗T-DXd。"
研究还揭示，药物来那替尼能高度有效地阻断p95HER2的作用，甚至导致该蛋白降解。
梅奥诊所实验室医学与病理学系研究科学家、该论文第一作者董虎博士表示："实际上，在临床前模型中，来那替尼治疗导致p95HER2完全降解，使癌细胞中的该蛋白彻底消失。"
基于这些发现，研究团队认为下一步应开展临床试验，评估来那替尼与T-DXd联合疗法对HER2+早期乳腺癌患者的疗效。目标是确定这种联合疗法能否改善同时表达p95HER2和完整HER2的癌症的治疗反应。
他们指出，这只是正在考虑的多种治疗组合之一。
梅奥诊所儿科血液病学/肿瘤学家、该研究共同资深作者琳达·麦卡利斯特医学博士表示："没有一种'一刀切'的治疗方法适用于所有HER2+乳腺癌患者。"
然而，随着发现p95HER2的作用，未来治疗的清晰路线图已现端倪。
卢卡斯博士表示："这种对T-DXd为何不总是有效的新理解，帮助我们构想迈向定制化疗法和更多治愈方案的下一步。这一切都是为了比癌症领先一步。"
更多信息： 董虎等，p95HER2作为HER2癌蛋白的截短形式，驱动HER2+乳腺癌中的免疫抑制程序并限制德曲妥珠单抗疗效，《自然·癌症》（2025）。DOI: 10.1038/s43018-025-00969-4
期刊信息： 《自然·癌症》
由梅奥诊所提供
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