由渥太华大学医学院研究人员领导的国际研究团队揭示了神经信号如何在神经肌肉接头处激活的超详细机制。神经肌肉接头是一种特殊突触，连接运动神经元和骨骼肌纤维。该团队的发现为神经肌肉信号在毫秒时间尺度上的通信提供了全新视角，这些发现可能对我们理解全身神经与肌肉之间的相互作用具有深远影响。这一新知识还可能帮助科学家设计药物，用于治疗由致病突变导致的一系列肌肉无力疾病。
在《科学》(Science)杂志发表的研究中，由渥太华大学医学院教授约翰·拜尼格(John Baenziger)博士领导的协作团队利用尖端的单分子技术，捕获了神经递质受体在其激活路径上的多个原子分辨率结构。
基于每个亚基M1-M3螺旋中的Cα原子对三种状态进行了全局比对，以可视化细胞外结构域相对于跨膜结构域的运动。三种状态之间的形态变化是在ChimeraX软件中创建的。
最终，合作研究团队捕获了一个缺失的环节——一个中间"预激活"(primed)状态，有助于定义神经与肌肉之间的通信。
"这种新的中间结构，称为预激活状态，极为重要，因为它在塑造神经肌肉通信方面发挥着关键作用，"新发表论文的资深作者拜尼格博士说。"我们的研究首次揭示了激活路径上的这一关键中间步骤——特别是被称为'预激活'的步骤。"
拜尼格博士表示，由于在大脑中也发现了类似的蛋白质受体，这一"新见解广泛影响了我们对神经元突触处通信的理解。"
基于每个亚基β-链中的Cα原子对三种状态进行了全局比对，以可视化跨膜结构域相对于细胞外结构域的运动。三种状态之间的形态变化随后在ChimeraX软件中创建。通道孔中的棕色棒对应于每个亚基中的Leu9'和Val13'残基，这些残基形成了疏水性门控。
挑战长期存在的假设
根据拜尼格博士的说法，这项创新性新研究及其原子级洞察力打破了数十年来被假设的科学神话。
他解释说，50多年来，人们一直认为这些蛋白质受体是通过一种称为"协同构象转变"(concerted conformational transition)的现象激活的。在这种蛋白质变化事件中，蛋白质的所有部分被认为同步移动，最终形成激活状态。协同构象转变框架最终被用来尝试理解致病突变或不同药物如何调节功能。
但在这项重大研究出版物中，研究团队揭示这"绝对不正确"，拜尼格博士说。
他们的研究表明，事实上，蛋白质受体的各个组成部分是异步移动的——这意味着某些部分先移动，而其他部分后移动。
"这些信息对于理解致病突变和不同药物如何调节神经肌肉通信至关重要——这些信息最终应能引导开发更好的药物来治疗先天性肌无力综合征和其他由突触通信受损引起的疾病。"
研究团队的下一步
拜尼格博士在渥太华大学医学院充满活力的实验室专注于了解一种蛋白质神经递质受体——烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)如何塑造神经肌肉接头(neuromuscular junction)处的通信。该受体是已被广泛研究的蛋白质家族的重要成员，很大程度上是因为了解其功能有助于解锁神经系统和神经退行性疾病的治疗路径。
现在，凭借这项新研究的发现，他和协作团队希望全面了解在这种激活模型背景下nAChR功能如何受到影响。研究团队将致力于解析携带致病突变的这些受体结构，并评估它们在不同药物存在下的反应。
"我们将希望使用这些新结构作为模板来设计更好的治疗药物，"拜尼格博士说。他是该学院生物化学、微生物学和免疫学系的终身教授。
这些新结构由第一作者麦肯齐·汤普森(Mackenzie Thompson)博士解析，他最近还是拜尼格博士实验室的博士生，现在是加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的博士后研究员。
该团队还包括与位于法国格勒诺布尔(Grenoble)的结构生物学研究所(Institute of Structural Biology)的雨果·努里(Hugues Nury)博士和埃莱夫塞里奥斯·扎卡达斯(Elefterios Zarkadas)博士的紧密合作。拜尼格博士在该研究机构培养了富有成效的合作关系。渥太华大学科学学院的科里·达科斯塔(Corrie daCosta)博士也在研究中发挥了重要作用，将复杂的单分子功能实验带入了这项研究。
【全文结束】
