研究人员几十年来已经了解到某些形式的耳聋是遗传性的，但直到现在，这些遗传线索很少能引导治疗方法。这种情况开始发生变化。
由芝加哥大学的Rong Grace Zhai和迈阿密大学的Memoona Ramzan及Mustafa Tekin领导的国际研究团队确定了一种导致严重先天性听力损失的基因突变。出乎意料的是，他们还发现这种情况可能可以治疗。治疗可能涉及像营养补充剂这样简单的东西。
他们的研究针对一种称为羧肽酶D（CPD）的基因突变。这些异常的基因突变会破坏内耳中的一氧化氮信号传导，损害检测声音的精细毛细胞。通过使用L-精氨酸等氨基酸补充剂或西地那非（Viagra，伟哥）等药物补充这一通路，研究人员发现他们可以改善动物和细胞模型中与听力相关的功能。
噪音背后的基因
CPD基因属于一类称为金属羧肽酶的酶家族，这些酶通过修剪蛋白质末端来修饰蛋白质。尽管CPD在全身都很活跃，但直到现在它在听力中的作用才为人所知。研究发现，基因的第二个催化域中的突变会干扰精氨酸的合成——精氨酸是合成一氧化氮所必需的氨基酸。
一氧化氮是一种细胞信使和保护剂，特别是在接收声音的螺旋形结构耳蜗中。当一氧化氮水平下降时，耳蜗内的感觉毛细胞会暴露在压力和损伤中。一旦毛细胞死亡，它们就不会再生，听力损失就成为永久性的。
"这项研究令人兴奋，因为我们发现了一种与耳聋相关的新基因突变——更重要的是，我们发现了一个可能有用的治疗靶点，"芝加哥大学研究神经系统疾病Jack Miller讲席教授Rong Grace Zhai博士说。
三个家庭，一种共同突变
这一发现始于对1,012个感音神经性听力损失（SNHL）家庭的基因分析——SNHL是由内耳或听觉神经损伤导致的耳聋。在排除了先前发现的基因后，三个不相关的土耳其家庭脱颖而出。所有家庭都有出生时就有严重双侧听力损失但没有其他症状的孩子。
测序显示CPD中存在罕见突变，这些突变改变了酶中的单个氨基酸，使其功能减弱。在一个家庭中，变异是c.1688T>G（p.Met563Arg）；在其他家庭中，是c.2498G>A（p.Arg833His）和c.2372A>G。这些突变干扰了酶在调节精氨酸代谢中的功能，损害了一氧化氮的产生，使耳蜗的感觉细胞变得脆弱。
值得注意的是，尽管CPD在许多器官中都很活跃，但它的缺失似乎只对耳蜗产生影响。研究人员认为，该器官缺乏其他组织用于补偿中断的一氧化氮信号传导的备用通路，使其特别容易受到代谢中断的影响。
在小鼠和果蝇中测试通路
为了确认他们的发现，科学家们在小鼠模型、人类衍生细胞和果蝇中测试了CPD突变。小鼠中CPD的缺失导致耳蜗感觉毛细胞中的氧化应激和细胞死亡。没有CPD基因的果蝇听力和平衡能力受损，基本运动困难。
当给这些模型施用L-精氨酸时，一氧化氮和环磷酸鸟苷（cGMP）水平恢复正常，使细胞免于死亡。更引人注目的是，用L-精氨酸或西地那非治疗的果蝇行为得到改善，反映出听觉功能的部分恢复。
"事实证明，CPD维持毛细胞中的精氨酸水平，以便通过一氧化氮进行快速信号传导，"Zhai说。"当CPD消失时，这些细胞特别脆弱，因为它们使用该通路来维持生存。"
超越实验室的希望
对于大多数天生耳聋的人来说，选择是人工耳蜗或助听器——这些植入物可能有助于检测声音，但不能恢复自然听力。CPD的发现通过识别可能通过药物或饮食解决的分子通路，打破了这种预期。
西地那非最著名的是用于治疗勃起功能障碍，它通过增强CPD突变破坏的同一一氧化氮-cGMP通路发挥作用。这意味着，加上L-精氨酸在果蝇中的治疗效果，已经上市用于其他疾病的药物可以重新用于遗传性听力损失。
"关于这一点的重要之处在于，我们不仅了解了这种形式耳聋的机制，还找到了一个有希望的治疗途径，"Zhai说。"这是FDA批准的化合物如何被重新用于治疗罕见疾病的一个很好的例子。"
一氧化氮的重要性
一氧化氮听起来可能像化学实验室中的物质，但在你的身体中，它扮演着非常重要的角色。它使血管放松，调节免疫反应，并保护神经元免受损伤。在耳朵中，一氧化氮激活cGMP-Prkg1通路，保护感觉细胞免受压力和老化。
在没有CPD的细胞中，这个系统崩溃，使耳蜗变得脆弱。L-精氨酸治疗恢复了一氧化氮，重新启动这种保护性信号传导。研究表明，一氧化氮在耳朵中的重要性可能超出了出生缺陷，在与年龄相关的听力损失中也可能发挥作用。
一种罕见疾病，深远意义
虽然CPD相关的听力损失很罕见，但这一发现具有更广泛的意义。一氧化氮信号传导在从心脏到大脑的几乎所有器官系统中都很重要。了解CPD如何维持精氨酸水平可以为心血管健康、免疫疾病和神经退行性疾病的研究提供线索。
由于CPD敲除小鼠无法存活，科学家认为该酶的完全丧失在人类中将是致命的。但土耳其家庭的部分丧失揭示了特定组织——例如耳蜗——如何成为原本非常强大的系统的阿喀琉斯之踵。
研究的实用意义
这项研究为遗传性耳聋的治疗开辟了一条新途径。通过识别可以使用营养补充剂或现有药物治疗的通路，研究人员表明遗传性听力损失不必是不可逆转的。后续研究将测试L-精氨酸和增强一氧化氮的疗法在哺乳动物中的安全剂量、副作用和长期结果。
如果成功，这些发现将导致首个用于遗传性耳聋的药物治疗的创建，为数百万人恢复听力带来新的希望。
这也表明，未来的基因疾病可以通过简单的代谢疗法而不是复杂的基因工程来治疗。
研究结果可在线获取于《临床研究杂志》。
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