小头畸形是一种先天畸形，会导致大脑尺寸显著缩小，并常伴有发育迟缓。由德国鲁尔大学波鸿分校人类遗传学系Tran Tuoc博士领导的国际研究团队，发现了一种此前未知的该疾病遗传病因。
EXOSC10基因突变——作为RNA降解复合物（"外切体"）的核心组分——可引发原发性小头畸形。相关成果已发表在《脑》期刊。
神经干细胞的精确平衡
在人类大脑发育过程中，神经干细胞必须平衡自我更新与分化能力，以构建负责认知和感知功能的大脑皮层。若此平衡被破坏，将导致发育畸形。"基因组测序与基因工程技术的最新进展正在重塑我们对神经发育障碍的认知，"Tran Tuoc博士表示。
他和团队通过皮层畸形患者的基因组筛查，发现小头畸形患者存在新生的EXOSC10基因突变。为阐明这些突变如何影响脑发育，研究人员构建了可模拟人类突变的条件性小鼠模型。在发育中的小鼠大脑中，EXOSC10的部分缺失导致神经干细胞过早分化为神经元，减少了前体细胞库。
"干细胞群体减少致使大脑皮层尺寸缩小——这与患者的表型高度吻合，"第一作者Pauline Ulmke博士指出。
通过RNA测序和RNA免疫沉淀分析，研究者发现EXOSC10通常会降解音猬因子（Shh）信号通路的关键转录本（如Scube1和Scube3）。当EXOSC10功能减弱时，这些转录本异常累积，引发Shh信号活性过度升高。
"值得注意的是，在突变小鼠中降低Shh信号活性，基本能恢复皮层尺寸，这证实过量的Shh活性是本情境下小头畸形的主要驱动因素，"Ulmke博士总结道。
此前未知的关联
"本研究揭示了RNA降解与音猬因子信号通路在脑发育中的全新联系，"Tran Tuoc博士解释道，"它表明RNA降解的精细平衡对维持大脑皮层正常生长至关重要。" 除确认EXOSC10为新型小头畸形致病基因外，该研究还阐明了转录后RNA调控如何控制前体细胞动态及脑尺寸的分子机制。
这些发现不仅拓展了原发性小头畸形的遗传图谱，也为探索RNA代谢与信号通路在人类脑畸形中的作用开辟了新途径。本工作彰显了尖端测序技术与基因工程小鼠模型如何揭示复杂神经发育障碍的分子基础。
更多信息：Pauline Antonie Ulmke等，EXOSC10单倍体不足通过解除音猬因子信号抑制引发原发性小头畸形，《脑》（2025）。DOI: 10.1093/brain/awaf405
期刊信息：《脑》
资料提供：鲁尔大学波鸿分校
引用：发现小头畸形的新型遗传病因（2025年10月28日）
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