美国食品药品监督管理局(FDA)认为，与长期生存指标相比，最小残留疾病(MRD)和完全缓解(CR)数据可加速新药交付进程。
FDA最新发布的指南草案将最小残留疾病(MRD)和完全缓解(CR)确立为在多发性骨髓瘤(MM)领域支持药物和生物制品通过该机构加速审批途径获得批准的终点指标。在此草案建议中，MRD被定义为患者在达到完全缓解(CR)后，通过流式细胞术或测序方法在骨髓中检测到的MRD阴性状态；CR则包括完全缓解或严格意义的完全缓解。
MRD阴性意味着患者每100万个骨髓细胞中少于1个骨髓瘤细胞。该指标已在临床试验中使用多年以评估患者反应，近期研究证实其在指导治疗决策和患者反应评估方面的优势，不仅适用于多发性骨髓瘤，还适用于急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。作为骨髓瘤治疗反应的多个级别之一，CR是指通过检测无法在血液中发现单克隆蛋白(M蛋白)的状态。
随着新型现代疗法显著提高生存率，FDA认为MRD和CR数据——这些表明深度治疗反应和长期临床效益的生物标志物——相比长期生存指标可加速新药交付进程。在此新指南草案中，FDA制定了一个框架，涵盖临床试验设计、随机研究、经验证的检测方法、预先设定的统计分析和监管考量，旨在严格标准下量化治疗深度。多家机构参与了这些指南的制定：肿瘤学卓越中心、药物评价与研究中心、生物制品评价与研究中心以及设备与放射健康中心。
需注意的是，本指南代表该机构在发布时的当前思考，不具有法律强制力，"应仅视为建议，除非引用了特定的监管或法规要求"。根据草案指南，完全批准仍需进行确认性试验，且这些试验应在制造商寻求加速审批时同步进行。
MRD和CR作为终点指标
根据草案指南，随机试验是使用MRD和CR作为终点指标进行加速审批的首选研究方法，但单臂试验也可接受（尽管不是首选）。随机试验更受青睐，因为同时会调查无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
该指南详细列出了药物开发的若干具体要求：进行一项试验以评估MRD，并对时间事件终点（如PFS和OS）进行确认性调查；即使OS不是主要终点，也应将其作为次要或安全性终点进行调查；在分析用于加速审批的目标终点前完成试验入组；允许与历史对照进行跨试验比较；在联合治疗方案中，明确说明如何评估各组成部分对MRD阴性的贡献。
在考虑患者入组时，申办方应证明在特定多发性骨髓瘤环境中使用MRD的合理性。这在选择疾病谱两端的患者时尤为重要：他们是复发高风险人群，还是更可能获得有利结果？此外，入组患者应根据标准标准具有可测量的疾病，且数据收集需充分可靠。指南要求试验设计通过使各试验组的患者评估方法相似、包含骨髓穿刺评估的明确说明、在指示CR时或在预设窗口期内评估MRD阴性反应，以及预先设定MRD阴性反应至少为10^-5残留肿瘤细胞，以最大限度减少潜在偏差。
此外，详细的统计分析计划应包含关键假设及对每个假设的理由，建议酌情进行MRD的多种补充和/或敏感性分析。申办方还应验证其MRD检测方法的选择（例如，新一代测序与新一代流式细胞术）"以支持监管决策"。
特别针对CR，指南建议全面测量该指标而非特定时间点；进行充分随访以确定CR具有临床意义，因为其可能与总体缓解率相似；并将CR的持续时间考虑为达到CR与疾病进展或死亡之间的时间。
本草案指南也已录入联邦公报。意见征集截止至2026年3月23日。
参考文献
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- 多发性骨髓瘤的分期。国际骨髓瘤基金会。2021年7月20日审阅。
- 多发性骨髓瘤中的最小残留疾病和完全缓解：作为支持加速审批的终点指标；行业草案指南；可用性。《联邦公报》。2026年1月21日。
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