三位费城科学家因开发出首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的遗传疾病基因疗法，于周六被宣布获得300万美元的突破奖。
他们的工作为基因疗法创建了科学和监管路线图，为后续十几种类似疗法的获批铺平了道路。
获奖者——珍·贝内特、凯瑟琳·海和阿尔伯特·马奎尔——于周六晚在洛杉矶举行的颁奖典礼上接受了这一被誉为"科学界奥斯卡"的奖项。
71岁的贝内特和66岁的马奎尔是宾夕法尼亚大学的荣誉教授，两人是夫妻。74岁的海是总部位于瑞士和费城的RhyGaze公司的首席执行官，该公司正在开发用于治疗视力障碍的基因疗法。
他们开发的一次性疗法名为Luxturna，于2017年获得FDA批准，用于治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病，特别是莱伯先天性黑蒙症。这种遗传性疾病会导致视网膜退化，视网膜是眼睛内负责检测光线的一层细胞。
随着时间推移，这会导致严重的视力丧失或失明。
科学家们发现，通过向患者的眼睛输送受影响基因的功能性拷贝，可以改善视力。
这一由科技巨头于2012年设立的年度国际奖项，旨在表彰重大科学进步，此次荣誉授予了这三位费城科学家多年来的合作成果。
贝内特带来了分子生物学的专业知识。马奎尔是一名眼科外科医生，知道如何将治疗输送到眼睛。而当时在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学研究血友病的海，则知道如何将研究发现推进到临床试验阶段，最终惠及患者。
突破奖生命科学评选委员会主席胡达·扎格比表示，他们的发现不仅推动了视网膜疾病治疗的发展，还为新基因疗法"指明了道路"。
"你需要这三个人，"她说。
Luxturna并不能完全恢复视力，但它可以通过逆转部分视力丧失和减缓疾病进展来改变患者的生活。
它的获批帮助提升了Spark基因治疗公司的声誉。该公司于2013年从费城儿童医院分拆出来，成为一家开创性的基因治疗公司，并确立了费城作为生物技术中心的地位。
海表示，目前约有15种基因治疗产品已获得FDA批准用于治疗遗传疾病。
贝内特回忆说，在Luxturna寻求监管批准时，FDA公开会议上，患者和家属描述了该疗法如何改变他们的生活。
"一想到人们讲述的一些故事，我仍然会热泪盈眶，"贝内特说。她形容自己"非常激动、荣幸，同时也感到谦卑"。
创意起源
贝内特和马奎尔在哈佛医学院学习期间一起解剖大脑时相识。
她希望将自己的动物学、细胞和发育生物学博士学位应用于从基因源头治疗疾病，这一概念当时尚未在人类身上测试过。
马奎尔则对视网膜产生了兴趣，他将视网膜比作相机胶片，通过向大脑传递信号将光线转换为图像。
鉴于许多视网膜疾病都是遗传性的，马奎尔认为克隆基因的功能性拷贝并将其放入受影响的组织中可能可以治疗这些缺陷。
他问贝内特："你觉得我们能做得到吗？"她回答说："可以。"
当时，甚至连导致视网膜疾病的基因都很少被识别出来。
从20世纪90年代初开始，他们花了大约十年时间开发疗法的所有技术方面，包括如何输送基因和测量其功能。
"幸好我们不知道这会有多困难，"贝内特说。
他们最终专注于由RPE65基因突变引起的疾病，包括某些形式的莱伯先天性黑蒙症，这种疾病中，儿童出生时通常只能看到非常明亮的光线。
随着时间推移，他们的有限视力会消失，因为细胞退化并死亡。
这对搭档设计的疗法使用了一种称为"载体"的技术，其功能就像运送包裹的卡车。
马奎尔说，在他们的情况下，载体是一种经过改造的病毒，旨在携带突变RPE65基因的功能性拷贝。
他们可以使用直径仅为三根头发的针头直接将疗法注射到眼睛中。
20世纪90年代末，他们得知合作者获得了与人类患者相同的突变基因的狗。
四只小狗可供他们的研究使用。2000年7月，他们将疗法注射到其中三只狗的一只眼睛中，并留下第四只作为未经治疗的对照组进行比较。
一周内，他们就收到了合作者的电话。
贝内特说："这些狗开始四处奔跑而不撞到东西，这在以前是不可能的。"它们甚至会从其他狗那里偷取狗粮，因为其他狗几乎看不到食物碗。
"这真是一个顿悟时刻，"贝内特说。
合作历程
当海针对血友病的首次基因疗法试验开始显示成功时，宾夕法尼亚大学另一项基因疗法试验中一名患者的死亡震动了整个领域。
1999年杰西·格尔辛格的死亡是首例因基因疗法临床试验导致的死亡，加上多名参与其他试验的患者发展为白血病，吓跑了基因疗法的投资者，以至于海所依赖的、位于加利福尼亚的制造载体的公司无法筹集资金。
"关于基因疗法的所有消息都很糟糕。无论你是在阅读科学期刊还是《华尔街日报》，情况都一样，"海说。
海向时任费城儿童医院首席执行官的史蒂文·阿尔特舒勒解释了她的困境。如果他们不能在医院内开始生产这些载体，她将不得不停止基因疗法研究。
一周后，他表示他将为医院内的载体生产找到资源——但有一个条件。
海必须研究影响儿科人群的其他疾病，而不仅仅是血友病。
她的脑海中立刻想到了贝内特，这位长期的同事。他们的孩子甚至在同一所学校上学。
海问贝内特是否有兴趣将她的"出色的狗实验结果"应用于人类。
里程碑式批准
到2007年，贝内特、海和马奎尔团队开始了他们的临床试验，最初有三名成年患者。
早期的安全数据说服监管机构允许他们纳入儿童，鉴于该疾病的退化性质，儿童最有可能受益。
海指出，这是首次让没有致命疾病的儿童参与基因疗法试验。
到2012年，该团队启动了一项关键的3期试验。为了测量效果，他们开发了一种移动性测试，用于测量日常生活中的"功能性视力"。
测试包括一条移动路线，地面上有一系列引导箭头和台阶、门等障碍物。
研究人员测量了患者能够获得通过分数的最低光照水平。
他们发现，干预组的患者能够在较低的光照水平下通过测试，速度更快，并且在一年内保持这一进展。
2017年，他们获得了FDA对以Luxturna命名的疗法的批准。
它适用于RPE65基因突变的患者，约占莱伯先天性黑蒙症病例的5%至10%。
Luxturna的影响
如今，美国估计约有1,000名符合条件的人中，大多数人已经接受了治疗，该疗法随后进入了海外市场。
尽管在科学上取得了成功，但在商业上表现不佳。
Luxturna获批时定价为每只眼睛42.5万美元。2019年，瑞士制药巨头罗氏在收购Spark基因治疗公司后，接管了这种一次性疗法。
2025年，销售额约为5000万美元。
但这并没有阻止其他人尝试进入这一领域。
全球正在进行数十项针对不同疾病的视网膜基因疗法试验。
扎格比说，Luxturna是"一项突破，因为它是真正第一个完整走完这一过程的疗法"。
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