肥胖和高脂肪饮食通过外泌体介导的机制增强三阴性乳腺癌的侵袭性，揭示了新的治疗靶点。
根据发表在《BMC Cancer》上的研究数据，代谢紊乱如2型糖尿病（T2D）和肥胖可驱动三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤侵袭性。这些发现进一步拓展了关于外泌体在癌症侵袭性中作用的研究。
“肥胖和[T2D]非常常见，而且已被证实会加重许多癌症，”波士顿大学Chobanian & Avedisian医学院生物分子药理学博士生、主要作者Pablo Llevenes在Medical Xpress的报道中表示，“我们的研究表明，肥胖可以通过外泌体这一清晰的生物学途径，使一种致命的乳腺癌亚型更加具有侵袭性。”
在美国，大约15%的乳腺癌诊断为三阴性乳腺癌，这是一种侵袭性强的亚型，治疗选择有限，因为肿瘤细胞缺乏EGFR2、孕激素和雌激素受体。这些常见靶点的缺失使三阴性乳腺癌尤其难以治疗，患者只能依赖化疗等细胞毒性药物进行治疗。三阴性乳腺癌的5年相对生存率约为91%，但对于远处转移病例，这一比率急剧下降至约12%。
越来越多的研究关注三阴性乳腺癌如何受到如T2D和肥胖等代谢紊乱的影响，这两者均与更具侵袭性的癌症和更差的预后相关。肥胖是一种慢性炎症状态，会损害组织对胰岛素的反应。这种持续的炎症会导致代谢变化，并释放促炎因子如IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和瘦素进入血液。这些循环因子可与肿瘤及其周围环境相互作用，从而促进癌症的生长和进展。
“然而，肥胖驱动的系统性胰岛素抵抗与转移负担增加和肿瘤进展之间的关键因果因素仍不清楚，”作者写道。
研究人员假设，存在于血浆或由脂肪组织释放的小囊泡——外泌体——可能在促进肿瘤生长和侵袭性方面发挥作用，尤其是在肥胖驱动的代谢功能障碍背景下。为了验证这一假设，他们使用了高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6J小鼠模型，研究肥胖相关的胰岛素抵抗如何影响外泌体的产生和功能。他们特别关注这些外泌体如何影响E0771乳腺癌细胞的行为，后者是三阴性乳腺癌常用的模型，特别是在代谢疾病背景下。
研究发现，来自高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗小鼠的外泌体在分子组成上与来自瘦弱、胰岛素敏感对照组的外泌体显著不同。当被乳腺癌细胞吸收时，这些改变的外泌体触发了显著的分子和表型变化，包括促进间质样状态——这是癌症侵袭性增强的标志之一。
通过标准代谢测试，包括口服葡萄糖耐量测试和腹腔胰岛素耐量测试，证实了该模型的有效性，这些测试显示葡萄糖清除和胰岛素反应受损。此外，HFD组表现出显著的体重增加，符合肥胖和系统性胰岛素抵抗的表现。
“从内脏脂肪组织和血浆中分离出的外泌体之间的差异效应表明，循环外泌体可能对促进三阴性乳腺癌细胞的间质和转移表型产生更显著的影响，”作者总结道。
未来的研究应探索针对特定信号通路（如Rac1）的治疗策略，以减轻肥胖驱动的胰岛素抵抗的促转移效应。
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