摘要
背景 社会人口学不平等影响非小细胞肺癌(NSCLC)患者。新型治疗的进展增加了治疗选择；然而，对于晚期疾病，预后仍然较差，且已知存在护理不平等，需要进一步表征。这项基于人群的研究旨在描述社会人口学特征标志与在公共资助医疗系统中IV期NSCLC人群新型抗癌治疗使用之间的关联。
方法 从英格兰国家癌症登记处确定了2017年1月1日至2021年12月31日期间经组织学确诊的73,640名IV期NSCLC患者的回顾性队列，并将其与系统性抗癌治疗数据库联系起来。多变量逻辑回归评估了社会人口学特征和新冠前及新冠期间新型治疗使用可能性。
结果 居住在最贫困五分位数的患者获得新型治疗的可能性最低。≥70岁的患者接受治疗的可能性降低（OR：0.79，CI 0.73至0.86），记录为种族"未知"的患者也是如此（OR：0.85，CI 0.75至0.97）。使用可能性从2017年到2019年增加，在2020年和2021年下降。新冠前和新冠期间的分析发现2020年后社会人口学不平等减少，但在不同治疗亚组中存在差异。
结论 即使在英格兰国家医疗服务体系(NHS)中，癌症药物获取是免费的，2017-2021年间NSCLC新型治疗使用的不平等仍然存在，尽管治疗选择更多且临床医生更熟悉这些治疗。在此研究期间使用率有下降的证据。这些发现对确保新型治疗的公平获取至关重要，需要进一步研究未来趋势及其对真实世界生存的影响。
引言
越来越多的研究认识到，癌症护理中的社会人口学不平等会影响患者从诊断到治疗的全过程。社会人口学因素是由年龄、性别、种族、社会经济地位和教育程度等社会和人口因素组合而成的特征，已知在健康结果中发挥重要作用。这种不平等在非小细胞肺癌(NSCLC)中已有充分描述，不同社会人口学群体在晚期诊断经历、包括手术在内的确定性治疗开始延迟，以及最终的生存差异方面存在差异。尽管肺癌管理有所改善，但对于最初诊断为IV期疾病的患者，预后仍然较差。
过去十年中，新型系统疗法的进展迅速扩大了可用的治疗选择。这些新型抗癌疗法包括基于肿瘤生物标志物状态的分子靶向疗法；没有预测性生物标志物的生物治疗（例如贝伐珠单抗）；以及免疫检查点抑制剂（ICIs）（例如纳武利尤单抗）。包括抗体-药物偶联物在内的更新疗法正在出现，可能会进一步增加转移性疾病患者的治疗选择。这些药物在向更个性化的NSCLC管理转变中起着重要作用；这种方法已被证明可以改善患者预后。
NSCLC诊断和更广泛管理中的不平等已被证明延伸到此类新型癌症疗法的使用上。越来越多的真实世界证据表明，不同社会人口学特征的癌症患者在获取新型治疗方面存在不平等。这包括Norris等人在英格兰进行的研究，该研究表明即使在医疗服务免费提供的环境中，NSCLC患者的社会经济地位也存在不平等。然而，当前的数据与这些治疗刚开始可用时相关——对于近年来的实践和使用情况，了解较少。
随着临床医生越来越熟悉这些疗法，可能会预期这些不平等会减少。另一方面，随着疗法变得更加成熟，这些不平等也可能被嵌入到实践中。此外，许多这些疗法是针对肿瘤中特定突变的：只有在对这些突变进行测试和识别后才能使用。对于最近变得重要的突变，其识别最近才成为标准治疗。测试的决定，从而能够进行治疗，仍然受到临床医生选择的影响。虽然此类分子测试的使用在过去几年总体上有所增加，但这种增加在不同社会人口学群体之间并不平等，可能会加剧治疗获取的不平等。
在这一新型疗法显著进步的时期，开药实践可能受到了COVID-19大流行的影响。作为一个充满严重不确定性的时期，英国为NSCLC和其他肿瘤部位引入了临时肿瘤治疗，通常是为了尽量减少患者在医院的时间。在新型疗法的背景下，例子包括将帕博利珠单抗单药作为NSCLC一线治疗，用于程序性死亡配体-1（PDL-1）评分为1%-50%的患者，以及达拉非尼联合曲美替尼用于B型快速加速纤维肉瘤（BRAF）阳性的转移性疾病，而不是化疗。虽然这应该会扩大新型疗法的获取，但人们已经认识到，在大流行期间，被诊断为肺癌并开始接受治疗的患者数量比以前要少。然而，对NSCLC中新型疗法使用的影响尚未得到明确描述。
因此，使用2017年至2021年更新的英格兰数据进行了回顾性基于人群的队列研究。该研究旨在描述英格兰IV期NSCLC人群的社会人口学特征标志与新型抗癌治疗使用之间的关联，包括大流行前和大流行期间。
材料和方法
研究设计和设置
回顾性队列来源于2017年1月1日至2021年12月31日期间诊断的所有IV期NSCLC（国际疾病分类（ICD）-10 C34.0-C34.9）的数据。选择这一时期是因为数据被认为是完整的，并建立在Norris等人的先前工作基础上。该研究计划于2019年10月16日获得了西米德兰兹-埃德巴斯顿研究伦理委员会比例审查小组的有利伦理批准（REF19/WM/0317）。本工作根据加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南进行报告（在线补充表2）。
数据来源
自1971年以来，在英格兰被诊断为恶性肿瘤和癌前肿瘤的所有人都记录在国家癌症注册数据集（NCRD）中。这是通过基于事件的注册模型从国家医疗服务体系（NHS）医院编制的，用于通过NHS Digital进行分析和发布。获取了以下数据项：诊断时居住区域的多重剥夺指数（IMD）五分位数作为社会经济地位的代理；性别；年龄；诊断年份；种族；居住区域的城乡类别；诊断时的肿瘤、淋巴结、转移（TNM）汇总分期；肿瘤形态学分类（ICD-02和ICD-03）；以及合并症数量。后者基于Charlson合并症指数，不包括癌症诊断本身，并从癌症诊断前78至6个月的住院记录中得出。
NCRD记录通过唯一的患者识别号与系统性抗癌治疗（SACT）数据库链接——这是一个国家资源，记录NHS提供者管理的癌症治疗的药物级别信息。该数据库成立于2012年，从2014年4月开始，提交所有SACT数据的使用情况成为强制性要求。
研究人群
被诊断为组织学确诊的IV期NSCLC（腺癌、鳞状细胞肿瘤、大细胞肿瘤、"未另行指定"的肿瘤）的患者组成了感兴趣的研究队列。为了确保每位患者只有一条记录，使用了层级来确定（在患者有多次登记的情况下）保留哪个肿瘤用于分析。将分期视为最后一步，以保留具有最先进肺癌诊断的患者记录，因为一些患者可能在本研究的时间段内被诊断出两种不同分期的原发性肺癌。如果患者在一家医院被诊断并在另一家医院接受新型治疗，数据集中也可能包括同一患者的两次IV期疾病登记。这一层级如下：（1）仅包括I期及以上（0期被排除）；（2）最早诊断的肿瘤；（3）诊断时最晚期的分期；（4）最具体的ICD编码肿瘤（ICD-10 C34.0-C34.8）；（5）数据变量最完整的；以及（6）第一条肿瘤记录。排除了SCLC肿瘤形态学编码或其他"已指定或未指定"的形态学编码（n=50,024）；诊断年份不是2017-2021年（n=164,169）；以及0-III期（或分期未知）（n=94,152）的剩余记录。这导致有73,640名患者用于分析。
结果变量
感兴趣的主要结果是IV期NSCLC使用新型抗癌治疗。这些新型抗癌治疗包括以下任何一种治疗：（1）分子靶向治疗；（2）生物治疗（例如贝伐珠单抗）；（3）免疫检查点抑制剂（ICI）；或（4）其他未包含在其他类别中的新型抗癌治疗（例如临床前开发中的药物；同类首个药物；或无论随机化如何都接受新型治疗的临床试验）。尽管这些是多种多样的药物，但它们在主要分析中被组合在一起，以提供使用情况的总体图景，因为使用任何特定药物的患者百分比较低。用于NSCLC的化疗被识别（但不包括在新型抗癌治疗中）。利用肿瘤学专业知识和可用资源（例如，国家健康与护理卓越研究所（NICE）指南和当地SACT协议）来识别和分类可能用于NSCLC的药物。应用了诊断前56天和诊断后2年的时间框架限制，以假设感兴趣的治疗是为NSCLC开立的。这个时间框架是通过临床医生共识讨论选定的，以便为接近诊断时间开始的治疗留出误差范围，此时NSCLC可能尚未在NHS和登记系统中正式编码；因此，确保这些患者不会被错误地归类为未接受这些NSCLC治疗。没有NSCLC适应症的治疗被排除在分析之外，并被认为用于其他恶性肿瘤。分析中包含的药物列在在线补充表1中。
解释变量
解释变量与各种社会人口学特征相关。剥夺——作为社会经济地位的代理——通过IMD五分位数来估计。五分位数1被归类为最不贫困，五分位数5为最贫困。2019年更新的IMD数据代表了与该队列诊断日期最接近的IMD数据。在描述性分析中，诊断时的年龄分组为<50岁、50-59岁、60-69岁、70-79岁、80-89岁和≥90岁；在多变量逻辑回归模型中，这些被合并为10年间隔。种族根据英国政府国家统计局人口普查种族群体列表分组如下："亚洲或亚洲英国人"；"黑人、黑人英国人、加勒比海或非洲人"；"混合或多种族群体"；"白人"；"其他未另行指定（NOS）"；缺失或未知的种族分类被归类为"未知"。对于药物亚类分析，这些被合并为"白人"、"其他种族群体"和"未知"。居住地被分类为"乡村、小村庄和孤立住所"；"乡村城镇和边缘"；"城市和城镇"；以及"城市集聚区"（小型和大型）。在回归分析中，这些被合并为"乡村"和"城市"。诊断时的TNM分期被分组为I、II、III、IV和未知（分期未知或无法分期的肿瘤）。合并症数量在分析中被分类为0、1-2和≥3。
统计分析
报告了队列中所有患者的描述性人口统计和临床特征。分析的目的是描述社会人口学特征标志与使用之间的关联；即确定是否存在任何关联，如果存在，则估计其方向和幅度。χ²全包测试确定了人口统计和临床特征与新型治疗使用之间的关联。使用单变量和多变量逻辑回归模型来估计社会人口学特征与新型抗癌治疗使用之间的关联。多变量模型的重点是确定五个社会人口学变量（年龄、性别、IMD、种族和居住地）中的每一个是否与其他变量同时存在时与使用相关；因此，所有变量都在模型中拟合。合并症的存在可能会排除新型治疗的使用，并在以前的工作中与使用相关（13）。由于这一原因，以及大流行对癌症服务的影响，多变量模型因此包括了合并症和诊断年份。OR值和95%置信区间报告了每个变量的治疗使用可能性。使用Hosmer和Lemeshow检验来评估模型的拟合优度；报告的模型具有足够的拟合度。
主要分析涉及所有年份，以及所有新型抗癌治疗的组合。完成了探索性二次分析，以确定社会人口学变量与使用之间的关联：（i）在新冠前（2017-2019年）和新冠期间（2020-2021年）的时间段内；以及（ii）不同药物类别。所有统计分析均使用Stata 19.0版（StataCorp.，College Station，TX）进行。
结果
患者特征
分析包括2017年1月1日至2021年12月31日期间诊断的73,640名患者。大多数患者年龄在60至89岁之间（n=61,304，83.2%），且来自白人种族群体（n=66,826，90.7%）。IMD1五分位数（最贫困）是主要的社会经济群体（n=18,659，25.3%）。
任何新型抗癌治疗使用情况，2017-2021年
在2017-2021年期间，7.8%（5,765名）被诊断为IV期NSCLC的患者在诊断后2年内接受了新型治疗。女性的使用百分比高于男性（2,767名，8.2% vs 2,998名，7.5%）；在调整后分析中，这一差异仍然存在（多变量OR（mvOR）：1.08，CI 1.03至1.15）。使用百分比随着年龄增长而一致下降，从<60岁患者的9.6%降至≥80岁患者的6.7%（mvOR：0.70，CI 0.64至0.77）。所有70岁及以上的群体接受新型治疗的可能性较低。按IMD五分位数的使用情况各不相同；与IMD 1（最贫困）相比，所有其他五分位数接受新型治疗的可能性高出13%-15%。在不同种族之间观察到差异，种族记录为"其他"和"未知"的患者接受治疗的可能性低15%（mvOR：0.85，CI 0.75至0.97）。居住地（乡村vs城市）在新型治疗接受方面没有显示出差异（mvOR：1.01，CI 0.94至1.08）。
与没有合并症的患者相比，有"1-2"或"3或更多"合并症的患者接受新型治疗的可能性分别低10%和19%（mvOR：0.90，CI 0.85至0.96和mvOR：0.81，CI 0.74至0.89）。诊断年份对使用有显著影响；与2017年相比，2018年和2019年接受新型治疗的可能性均增加（mvOR：1.11，CI 1.02至1.20和mvOR：1.13，CI 1.04至1.23）。在2020年和2021年，情况发生了变化，观察到接受治疗的可能性下降（mvOR：0.91，CI 0.83至0.99和mvOR：0.82，CI 0.75至0.90）。
探索性二次分析：新冠前和新冠期间（2017-2019年和2020-2021年）的使用情况
在新冠前时期（2017-2019年）诊断的42,718名患者中，3,760名（8.4%）接受了新型治疗。在整个队列中观察到的变化模式在这一亚群中持续存在。具体而言，女性接受治疗的可能性高于男性（mvOR：1.09，CI 1.02至1.17）；≥60岁患者的使用率低于<60岁患者；与最贫困的IMD 1相比，所有其他IMD五分位数的使用率更高。种族记录为"其他"或"未知"的患者再次表现出明显较低的接受可能性（mvOR：0.78，CI 0.67至0.91）。
新冠期间分析包括2020年和2021年诊断的27,702名患者。在此期间，2,005名（6.9%）接受了新型治疗。在调整后分析中，性别、年龄组、IMD五分位数、合并症状态或种族之间没有观察到差异。与2020年相比，2021年接受新型治疗的可能性几乎下降了10%（mvOR：0.91，CI 0.83至0.99）。
探索性二次分析：2017-2021年按新型药物类别使用情况
在整个研究队列中，1,542名（2.1%）接受了靶向治疗；671名（0.9%）接受了生物治疗；4,082名（5.5%）接受了免疫检查点抑制剂（ICI）；83名患者（0.1%）接受了其他未另行指定的新型治疗。
观察到社会人口学因素对药物类别使用的影响各不相同，"其他种族群体"与"白人"和"未知"种族相比，更有可能接受靶向治疗，但与"白人"和"未知"种族相比，接受ICI的可能性较低。与"白人"种族相比，"未知"种族的患者接受生物治疗（mvOR：0.54，CI 0.33至0.87）或ICI（mvOR：0.83，CI 0.70至0.98）的可能性较低。与男性患者相比，女性患者接受靶向治疗的可能性几乎高出20%（mvOR：1.19，CI 1.08至1.32）。在所有药物类别中，≥70岁的患者接受治疗的可能性低于年轻患者。在所有新型药物类别中，最贫困五分位数的患者总体上接受治疗的可能性低于居住在其他五分位数的患者。与2017年相比，2020年和2021年诊断的患者使用靶向治疗的可能性较低（mvOR：0.75，CI 0.64至0.89和mvOR：0.66，CI 0.55至0.78）。
讨论
这项研究代表了对英国NSCLC中新型疗法使用的最新且最全面的见解。这是一个先前已证明存在社会经济不平等的领域，代表了一个未满足需求的疾病领域，新型疗法的获取存在不平等。
我们的发现突显了在全国患者队列中接受新型疗法的社会人口学不平等。女性比男性更有可能接受新型疗法。尽管肺癌是一种以男性为主的疾病，但女性患者更可能携带可操作的突变，如表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。具有这些驱动突变的患者可以分别接受靶向治疗，如奥希替尼和阿来替尼或布加替尼，这很可能解释了我们的发现。观察到种族和处方新型疗法之间的差异。"其他种族群体"（包括来自亚洲背景和其他背景的患者）也更有可能接受靶向治疗。众所周知，来自亚洲种族背景的患者也更可能在他们的NSCLC中具有EGFR和ALK作为驱动突变。在常规卫生服务数据中调查种族群体之间的不平等，其中种族数据通常不完整或缺乏细节，存在挑战。在这项研究中，按种族计算使用率最低的患者是那些种族记录为"其他"或"未知"的患者。这一群体可能包含种族数据未被记录的白人患者；然而，它也可能包含来自其他非主要种族背景的患者，这些患者在卫生服务中被系统性地处于不利地位。然而，在缺乏详细种族数据的情况下，不可能知道需要针对哪些种族群体进行干预以改善疗法获取的公平性。这清楚地表明了在整个卫生服务中严格、稳健和完整地记录这些信息的重要性。
在剥夺五分位数中确定了进一步的处方差异，与其他所有IMD组相比，最贫困的IMD 1组接受新型治疗的可能性较低。肺癌更常在社会经济背景贫困的患者中诊断出来，一旦诊断，这些患者更可能死于该疾病。我们的发现部分反映了Norris等人在2012-2017年期间的结果，即它们显示了使用中的社会经济不平等。然而，我们没有看到先前确定的随着贫困增加使用可能性减少的清晰梯度。虽然在药物亚类分析中存在一些差异，但这一发现在新型疗法中普遍被复制。值得注意的是，这种模式在长期建立的细胞毒性化疗中没有观察到，后者在IMD五分位数中没有显示出显著变化。由此可以希望，随着临床医生对这些药物越来越熟悉，新型疗法处方中的社会经济不平等可能会随着时间的推移而缩小。这种新型卫生干预最初有利于社会经济地位较高的社会成员，而到达更贫困人群的滞后现象已在各种卫生干预中观察到，被称为"逆向公平假说"。新型疗法的处方也随着年龄增长而下降，适用于≥70岁的患者。这在考虑了合并症的模型中观察到；这一年龄类别的患者占队列的一半以上（63.8%）。尽管在新型药物使用分析中这可能并不令人惊讶，但它突显了考虑包括年龄在内的公平护理的重要性。
至关重要的是，2020年和2021年观察到新型疗法使用可能性的下降。这一变化与诊断的肺癌病例数量下降 coincided，这是由COVID-19大流行驱动的。事实上，人们认识到，COVID-19导致了健康结果方面的重大不平等，其中许多不平等是由以下事实支撑的：英国的黑人、亚洲人和少数民族群体患者从COVID-19的年龄标准化死亡率高于白人患者。在这里，2018年和2019年新型疗法使用增加的趋势完全逆转。这可能是由正常服务路径的中断以及对非新冠疾病管理的不确定性增加所驱动的。生物治疗在使用方面显示出很少的变化；这可能是因为在研究的后期年份中，使用贝伐珠单抗的联合疗法越来越多地被使用。
与大流行期间相关的另一个引人注目的观察结果是社会人口学群体之间新型疗法使用方面缺乏差异。尽管这可能部分归因于样本量较小和检测差异的能力较低，但此时的实践中有几个有趣的点可能减少了社会经济差异。新型疗法的处方实践在此时经历了快速变化——更多患者通过电话进行复查；临时SACT措施下可处方的内容有所变化；可能到达肿瘤科诊所的患者人口统计学混合不同，这可能解释了这一点。随着数据的可用性，监测大流行后年份的数据将非常重要，以确定社会人口学不平等是被消除还是重新出现。
这项研究有许多局限性，尽管在许多情况下是不可避免的，但必须予以承认。在链接SACT和NCRD数据时，人们认识到许多患者接受了并非为肺癌开具的抗癌治疗。因此，所有疗法都被分类为是否可能用于NSCLC。这导致了一个全面的列表，在出版时准确列出了2017年至2021年在英国使用的NSCLC疗法。尽管与先前出版物中使用的方法相比，这一过程是严格的，但它可能导致观察到的NSCLC SACT处方低于预期。Charlson合并症指数在评估与年龄和IMD相关的治疗适应性方面的局限性也被认识到。
在特定治疗分析中，种族类别被合并为"白人"、"其他种族群体"和"未知"，以避免分析中出现非常小的子组。这显然代表了对英国种族变异的过度简化。由于数据资源的可用性，本研究的范围仅限于英格兰的患者。未来的工作应包括考虑其他英国国家，那里的患者人口统计学混合和当地获取挑战可能有所不同，应进行表征。此外，尽管在试验中证明为NSCLC患者群体提供生存益处，但使用新型疗法的英国患者的现实世界生存尚未得到全面探索。这些新型疗法也通过临床试验过程而来，该过程通常招募的患者并不代表药物将用于的人群。临床试验设计和出版中的此类限制使得真实世界证据（如登记队列研究）在理解这些药物如何在我们的患者环境中使用方面变得更加重要。
总之，这项研究表明，在公共资助的医疗系统中，IV期NSCLC新型疗法的使用存在社会人口学不平等。下一步应包括确定英国新型疗法处方的现状，并优先采取行动解决存在的不平等。这突显了真实世界队列研究的价值，有助于增进我们对如何以及在哪些患者中使用疗法的理解，因为我们正进入越来越复杂的精准肿瘤学世界。
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