明尼苏达大学医学院领导的新研究表明，充当"分子缓冲器"和"分子胶"的分子可以重编程G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导，将细胞中最繁忙的受体转变为精准工具——为新一代更安全、更智能的药物打开大门。这些发现今天发表在《自然》杂志上。
美国食品药品监督管理局(FDA)批准的所有药物中约有三分之一针对GPCR家族。尽管它们是成功的药物靶点中最大的家族，但科学家们认识到这些受体作为新治疗方法的靶点仍具有未开发的潜力。这些受体可以激活16种不同G蛋白下游的大量信号通路，导致不同的细胞和生理效应。其中一些通路可能具有治疗价值，而其他通路则会导致不良副作用，限制了治疗开发的潜力。
明尼苏达大学医学院助理教授、该研究的资深作者和通讯作者Lauren Slosky博士表示："设计仅产生选定信号结果的药物的能力可能会产生更安全、更有效的药物。到目前为止，如何做到这一点还不明显。"
在这项研究中，包括桑福德伯纳姆普利比斯医学发现研究所(SBP)的化学家在内的研究团队描述了一种设计化合物的策略，这些化合物可以选择性地激活受体正常信号通路的子集。几乎所有其他基于GPCR的药物都是从细胞外部靶向受体。这些新化合物与细胞内部之前未被药物靶向的位点结合。在这里，它们直接与信号伙伴相互作用。
在对神经降压素受体1(一种GPCR)的研究中，研究团队发现与这种细胞内受体位点结合的化合物可以充当分子胶——促进与某些信号伙伴的相互作用——以及分子缓冲器，阻止与其他信号伙伴的相互作用。
Slosky博士说："大多数药物统一地'调高'或'调低'受体的所有信号。除了'音量控制'外，这些新化合物改变了细胞接收的信息。"
通过建模，他们设计了具有不同信号谱的新化合物，导致不同的生物效应。
SBP药物化学执行主任、研究合著者Steven Olson博士说："我们通过改变化合物的化学结构来控制哪些信号通路被打开，哪些被关闭。最重要的是，这些变化是可预测的，药物化学家可以利用它们来合理设计新药物。"
对于神经降压素受体1，最终目标是发现能够最大限度减少副作用的慢性疼痛和成瘾治疗方法。由于这种细胞内位点在GPCR超家族中普遍存在，这种策略很可能可以转移到许多受体上，并可能为各种疾病带来新的治疗方法。
更多信息： Madelyn N. Moore等人，《设计变构调节剂以改变GPCR G蛋白亚型选择性》，《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09643-2
期刊信息： 《自然》
由明尼苏达大学医学院提供
引用： "'分子胶'和'缓冲器'为精准药物带来新希望" (2025年11月2日)
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