卡罗琳·康纳(Caroline Connor)对儿子梅森(Mason)发育的担忧始于他一岁左右，当时她注意到他不说话也不使用任何词语。他们的儿科医生似乎并不担心，但语言发育迟缓持续存在。在两岁半时，梅森被诊断为自闭症。
康纳夫妇开始了一项任务，寻找任何可能有帮助的方法。
"我们只是开始自己研究。就在那时，我丈夫乔在一项研究中发现了弗莱医生，"卡罗琳说。
儿科神经病学家理查德·弗莱(Richard Frye)博士是众多寻找能帮助自闭症儿童治疗方法的医生之一。他正在研究亚叶酸钙(leucovorin)，这是一种价格低廉的通用药物，由叶酸(folic acid)衍生而来，也被称为亚叶酸(folate)或维生素B9。亚叶酸钙目前被用于缓解癌症化疗的副作用。孕妇被处方含有叶酸的多种维生素，以预防神经管缺陷。神经管发育成大脑和脊髓。
弗莱说："亚叶酸钙不是自闭症的治愈方法，但它可能对相当多的自闭症儿童产生实质性影响。"
弗莱补充道："我们确实有一些良好的初步证据表明亚叶酸钙有帮助。但通常情况下，美国食品药品监督管理局(FDA)希望看到至少几个大型的3期、安慰剂对照、随机临床试验。目前，我们只有2B期研究，还需要更多的研究来回答关键问题，比如如何正确给药、何时开始以及哪些儿童受益最大。"
这种药物用于自闭症的理论假设，一些儿童存在叶酸进入大脑的运输障碍，这可能与该疾病的某些神经问题有关。亚叶酸钙可以绕过这一障碍，帮助一些自闭症儿童提高说话能力。三项针对自闭症使用亚叶酸钙的随机对照试验已显示出对语言的积极影响。
弗莱指出，实际上迄今为止已有五项双盲对照研究，结果均为积极，尽管剂量和人群不同。尽管如此，他表示，"证据尚未达到通常药物应有的水平。"
弗莱表示，他对自己的团队没有获得新的美国国立卫生研究院(NIH)自闭症数据科学计划的资助感到"失望"，并且在即将进行的亚叶酸钙试验设计中没有被咨询。"这很奇怪，因为我已经领导这项工作几十年了，"他指出。
脑叶酸缺乏症的科学
脑叶酸缺乏症(Cerebral folate deficiency, CFD)，或大脑中叶酸的缺乏，最初由文森特·拉梅克斯(Vincent Ramaekers)博士描述。拉梅克斯发现，一些患有神经发育障碍的儿童血液中叶酸水平正常，但脊髓液中水平较低。随后他与爱德华·夸德罗斯(Edward Quadros)博士合作，后者一直在研究自身免疫疾病如何导致叶酸进入大脑的运输障碍。拉梅克斯和夸德罗斯发现，针对叶酸受体α(folate receptor alpha, FR⍺)的自身抗体可能会导致胎儿大脑异常发育和某些自闭症谱系障碍，该受体负责将叶酸从血液输送到大脑和胎盘。
一项研究发现，自闭症谱系障碍儿童中超过75%有FR⍺自身抗体，而健康儿童中这一比例为10-15%。有证据表明，发展FR⍺自身抗体存在家族性或遗传倾向。虽然环境和免疫系统失调也可能起作用，但没有证据表明疫苗会导致FR⍺自身抗体的产生。
大脑有一个被称为还原型叶酸载体(reduced folate carrier, RFC)的备用系统来替代FR⍺。RFC不如FR⍺高效，但它可以将亚叶酸钙（也称为亚叶酸或folinic acid）运输到大脑。大脑中的酶将亚叶酸钙转化为活性形式的叶酸。
亚叶酸钙治疗可提高CFD儿童大脑中的叶酸水平。在弗莱领导的一项研究中，约三分之一的这类儿童在接受亚叶酸钙治疗后，语言和其他行为有所改善。在法国和印度进行的两项随机试验也显示了类似结果。叶酸受体自身抗体测试(folate receptor autoantibody test, FRAT)可用于帮助确定哪些儿童最可能对亚叶酸钙治疗有反应。
弗莱的团队还确定了新的潜在生物标志物，如可溶性叶酸受体蛋白，可以预测哪些儿童需要更高剂量。
弗莱指出，用亚叶酸钙治疗CFD有许多细微差别，包括添加辅助治疗以优化线粒体功能。
与亚叶酸钙相关的副作用很轻微。一些儿童在治疗的最初几周会出现多动，但通常在一两个月内就会消退。其他B族维生素也观察到类似的模式。
梅森的"希望小瓶"
康纳夫妇表示，梅森·康纳(Mason Connor)在3岁时开始服用亚叶酸钙仅三天后就说出了他的第一句话。
目前，医生只能将该药物用于自闭症的非标签用途(off-label)，这意味着将批准用于一种疾病的药物重新用于治疗另一种疾病。
弗莱说："我们已经完成了科学研究，下一步是我们希望获得更多资金，以便真正获得FDA批准。"
他对FDA最近的兴趣表示欢迎，但警告说，鉴于知识差距和医生需要了解如何在自闭症中正确开具亚叶酸钙处方，"这可能有点过早。"
有一个大问题。弗莱说："亚叶酸钙是一种老药，你可以以非常低的价格获得它。所以没有人会从中赚大钱。因此他们没有理由投资。"
使挑战更加复杂的是，供应和质量各不相同。弗莱解释说："亚叶酸钙是一种通用药物，不同的制造商使用不同的添加剂。有些配方自闭症儿童耐受性不好。我们有一种效果很好的品牌，但它在今年年初就断货了。目前，唯一可靠的来源是通过了解如何为自闭症儿童制作它的高质量复方药房。"
非营利组织"Every Cure"估计，美国所有处方中约有20-30%是非标签用途。这通常是由于已知的14,000多种人类疾病中，没有FDA批准的药物来治疗它们。像亚叶酸钙这样的药物经常被非标签使用，因为医生认为益处大于风险。然而，通常对这些治疗的了解有限，因此它们可能未被使用。
戴维·法伊根鲍姆(David Fajgenbaum)博士说，在被诊断出一种几乎要命的罕见类癌疾病后，他"今天实际上是因为一种重新用途的药物而活着"。他对疾病的研究所导致的是一种用于另一种疾病的药物。
法伊根鲍姆说："想到有人患病而药物却在药房货架上闲置，这令人心碎。"
他的非营利组织"Every Cure"使用人工智能来搜索有关疾病和治疗的可用医疗数据，以发现潜在的匹配。Every Cure揭示了弗莱、拉梅克斯、夸德罗斯等人关于使用亚叶酸钙治疗自闭症的工作。
法伊根鲍姆说："我认为我们的系统是有缺陷的，存在一个巨大的差距，制药公司很擅长为新疾病开发新药，而作为系统，我们在为旧药寻找新疾病方面表现得很糟糕。这就是我们创办Every Cure的原因——为了解锁这些隐藏的治疗方法。"
梅森现在5岁，计划今年秋天开始上主流幼儿园——在一种老药的帮助下踏上新的道路。
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