摘要
背景
靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的单克隆抗体有可能减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。甘特纳鲁单抗是一种皮下给药的全人源抗Aβ IgG1单克隆抗体，对聚集态Aβ具有最高亲和力，已用于阿尔茨海默病的治疗研究。
方法
我们开展了两项III期临床试验（GRADUATE I和II），纳入50至90岁患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆且通过正电子发射断层扫描(PET)或脑脊液(CSF)检测证实存在淀粉样蛋白斑块的参与者。参与者被随机分配每2周接受甘特纳鲁单抗或安慰剂治疗。主要终点是在第116周时，临床痴呆评定量表-总和箱(CDR-SB；范围0至18，分数越高表示认知障碍越严重)评分较基线的变化。
结果
GRADUATE I和II试验分别纳入985名和980名参与者。GRADUATE I试验基线CDR-SB评分为3.7，GRADUATE II试验为3.6。在GRADUATE I试验中，第116周时甘特纳鲁单抗组和安慰剂组CDR-SB评分变化分别为3.35和3.65（差异，-0.31；95%置信区间[CI]，-0.66至0.05；P=0.10）；在GRADUATE II试验中，分别为2.82和3.01（差异，-0.19；95% CI，-0.55至0.17；P=0.30）。在第116周时，甘特纳鲁单抗组和安慰剂组在PET上的淀粉样蛋白水平差异在GRADUATE I和II试验中分别为-66.44和-56.46 centiloids，接受甘特纳鲁单抗的参与者中有28.0%和26.8%达到了淀粉样蛋白阴性状态。两项试验中，接受甘特纳鲁单抗的参与者CSF中磷酸化tau 181水平较低，Aβ42水平较高；两组在PET上聚集tau的累积情况相似。淀粉样蛋白相关成像异常伴水肿(ARIA-E)发生在24.9%的甘特纳鲁单抗治疗参与者中，症状性ARIA-E发生在5.0%的参与者中。
结论
在早期阿尔茨海默病患者中，使用甘特纳鲁单抗导致116周时淀粉样蛋白斑块负担低于安慰剂，但与较慢的临床衰退无关。（由F. Hoffmann–La Roche资助；GRADUATE I和II临床试验注册号分别为NCT03444870和NCT03443973）
正文
靶向阿尔茨海默病患者体内不同β-淀粉样蛋白(Aβ)蛋白物种的单克隆抗体已经开发出来，但这些药物的II期和III期临床试验结果参差不齐。据报道，在PET评估中去除淀粉样蛋白斑块至低于淀粉样蛋白阳性阈值水平的试验显示了减缓认知和功能衰退的益处。然而，报道称淀粉样蛋白斑块去除不完全的试验显示出很少或没有益处。
甘特纳鲁单抗是一种皮下给药的全人源抗Aβ IgG1单克隆抗体，对包括寡聚体、纤维和斑块在内的聚集态Aβ具有最高亲和力。它通过小胶质细胞介导的吞噬作用去除Aβ，促进淀粉样蛋白斑块清除，并已被证明对阿尔茨海默病和神经退行性疾病的生物标志物有影响。我们进行了两项III期试验（GRADUATE I和II），以确定甘特纳鲁单抗在早期有症状阿尔茨海默病患者（定义为轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆）中的临床和生物学效应及安全性。
方法
试验设计
GRADUATE I和II试验是III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验。参与者从五大洲30个国家的288个研究中心招募（GRADUATE I试验156个中心，15个国家；GRADUATE II试验152个中心，18个国家）。招募方法在不同中心有所不同，包括审查患者数据库和当地广告。筛选后，符合条件的参与者进入双盲治疗期。部分参与者被纳入亚组研究，涉及纵向脑脊液(CSF)评估淀粉样蛋白、PET评估淀粉样蛋白或PET评估tau；这些亚组研究旨在评估甘特纳鲁单抗对大脑淀粉样蛋白和tau水平的影响。CSF评估仅在可以进行腰椎穿刺的中心进行。
所有参与者在每次访视时都接受了不良事件、伴随用药和生命体征的评估。访视每2至4周进行一次（取决于给药频率），可在试验中心或家中进行（适用时）。准备和给予甘特纳鲁单抗或安慰剂的人员不参与任何疗效或安全性评估。所有临床评估均由不知道试验分组的评分者完成。临床痴呆评定(CDR)量表由经过适当培训和有经验、不参与安全性评估、且未获得任何关于淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)数据的评分者使用。努力使每位参与者在整个试验中保持一致的CDR评分者。其他临床评估由不同的评分者进行。在最后一次给予甘特纳鲁单抗或安慰剂后14周和50周进行了长期安全性随访访视。试验和亚组研究的设计更多细节可在《方案》中找到，该文件可在本文章的NEJM.org全文中获取。
试验监督
GRADUATE I和II试验由赞助方F. Hoffmann–La Roche设计和资助。赞助方提供了试验药物和安慰剂。两名由赞助方雇用的作者与学术作者合作分析了数据。第一、第二和最后作者在专业医学写作协助下（由赞助方资助）撰写了稿件初稿。所有作者都参与了后续草稿的撰写。作者保证数据的完整性和准确性，以及试验对方案的忠实度。作者和赞助方之间有保密协议，赞助方不能干预或延迟结果的发表。
试验按照国际人用药品注册技术协调会E6良好临床实践指南以及研究所在国家/地区的法律和法规进行，同时也遵循赫尔辛基宣言的原则。方案及任何后续修改均获得相关机构审查委员会或伦理委员会以及监管机构的批准。所有试验参与者提供了书面知情同意。由阿尔茨海默病和统计学专家组成的独立数据和安全监测委员会在试验期间审查了非盲安全性数据。
入选标准
50至90岁的人员如果患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆（以前分别称为阿尔茨海默病前驱期和轻度阿尔茨海默病），则符合入选条件，这符合国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会的诊断标准。具体而言，参与者需要有临床痴呆评定量表-全球评分(CDR-GS)为0.5或1，分别表示非常轻度或轻度痴呆。CDR-GS是从包含六个领域的算法得出的；可能的评分为0、0.5、1、2或3，分数越高表示认知障碍越严重。参与者还需要有简易精神状态检查(MMSE)评分≥22（范围0至30，分数越低表示障碍越严重）；表现为记忆异常的认知障碍，自由和线索选择性回忆测试(FCSRT)线索指数≤0.67（范围0至1，值越高表示表现越好）和FCSRT自由回忆评分≤27（范围0至48，值越高表示表现越好）；以及通过PET视觉读取或CSF检测显示淀粉样蛋白斑块存在，CSF中磷酸化tau 181与Aβ42的比值>0.024。
如果参与者正在服用抗凝剂或GV-971（一种旨在通过调节肠道微生物群减少大脑炎症的寡糖），或在筛选时MRI上发现可能引起认知障碍的临床显著发现（如超过五个微出血、超过两个腔隙性梗死或Fazekas评分为3，表示脑白质高信号影响融合区域），则被排除在试验之外。更多细节见NEJM.org上可获取的《补充附录》。
参与者需要在筛选时通过PET或CSF检测确定淀粉样蛋白阳性状态。如果通过PET检测到淀粉样蛋白，则参与者有资格参加淀粉样蛋白PET亚组研究。如果通过CSF检测到淀粉样蛋白，则参与者有资格参加淀粉样蛋白CSF亚组研究。参加tau PET亚组研究没有资格限制。
随机化和治疗
参与者以1:1的比例被随机分配接受甘特纳鲁单抗或安慰剂，由护士在试验中心或家中给予。随机化根据临床阶段（轻度认知障碍vs.轻度痴呆）、载脂蛋白E(APOE) ε4基因型（无ε4等位基因vs.一个或两个ε4等位基因）、使用阿尔茨海默病症状药物（如多奈哌齐或美金刚）的情况（使用vs.不使用）、地理区域（西欧和澳大利亚vs.北美vs.其他地区）以及参加淀粉样蛋白PET亚组研究或tau PET亚组研究的情况（参加vs.不参加）进行分层。
在双盲治疗期间，甘特纳鲁单抗剂量在36周内增加至目标水平，每2周510 mg，无论APOE ε4基因型如何。参与者在每个水平至少接受三次剂量：起始剂量为每4周120 mg（三次剂量），然后增加至每4周255 mg（三次剂量），再增加至每4周510 mg（三次剂量），最后增加至每2周510 mg。在第12、24和36周，参与者接受了MRI检查以确认剂量递增的安全性，采用ARIA管理算法，在给予下一个剂量水平前进行（《补充附录》表S1）；MRI监测在整个试验期间继续进行（第48、60、76、104和116周）。MRI由不知道试验分组的独立神经放射科医生进行评估。双盲治疗期最初计划为104周，由于2019冠状病毒病(Covid-19)大流行导致延迟和错过访视，延长至116周。完成116周双盲治疗期后，符合条件的参与者可以接受开放标签的甘特纳鲁单抗，要么在GRADUATE方案下，要么在参加PostGRADUATE试验后。
疗效
主要终点是在第116周时，临床痴呆评定量表-总和箱(CDR-SB；范围0至18，分数越高表示认知障碍越严重)评分较基线的变化。在统计分析计划中定义了三个作为确证性次要终点的结果：阿尔茨海默病评估量表-13项认知子量表(ADAS-Cog13；范围0至85，分数越高表示认知障碍越严重)、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(ADCS-ADL；范围0至78，分数越低表示功能障碍越严重)总评分以及功能性活动问卷(FAQ；范围0至30，分数越高表示功能障碍越严重)评分在第116周时较基线的变化。其他次要和探索性终点列在方案中。
安全性
安全性结局包括不良事件、严重不良事件和ARIA（包括ARIA伴水肿[ARIA-E]和ARIA伴含铁血黄素沉积[ARIA-H]）的发生率、性质、严重程度和时间。其他安全性结局包括注射部位反应、体格检查结果、生命体征、血液检测结果、心电图结果、哥伦比亚-自杀严重程度评定量表评分以及抗药物抗体的存在。所有安全性评估均由不知道试验分组的评分者完成。
生物标志物
探索性生物标志物结局包括血浆中磷酸化tau 181和Aβ42水平较基线的变化，以及体积MRI上全脑、脑室和海马体积的改变。血浆和MRI生物标志物在所有参与者中进行了评估。其他生物标志物结局包括CSF中总tau、磷酸化tau 181、Aβ42、Aβ40、neurogranin和neurofilament light水平较基线的变化。CSF生物标志物在筛选时通过CSF检测发现淀粉样蛋白且在第116周获得CSF样本的参与者中进行了评估。
在淀粉样蛋白PET亚组研究中，主要结局是从基线到第116周淀粉样蛋白水平的变化。淀粉样蛋白水平通过florbetaben或flutemetamol PET进行评估，并测量为标准化摄取值比率(SUVR)，即复合感兴趣区域的标准化摄取值与整个小脑的比值；SUVR结果转换为centiloids。在tau PET亚组研究中，主要结局是从基线到第116周tau水平的变化。tau水平通过18F-GTP1（Genentech tau probe 1，一种用于tau蛋白聚集体体内成像的实验性放射性配体）在PET上评估，测量为SUVR，使用小脑下部皮层作为参考区域。更多细节见《补充附录》。
统计分析
我们计算得出，每组试验大约1016名参与者（两项试验合计）将为试验提供90%的效能，以检测甘特纳鲁单抗组CDR-SB评分较基线变化比安慰剂组低30%，双侧α水平为0.05。效能计算的假设基于早期研究，如SCARLET ROAD试验和阿尔茨海默病神经影像学倡议研究（临床试验注册号NCT00106899、NCT01231971和NCT01078636），包括：在第104周时安慰剂组CDR-SB评分较基线的平均变化为2.5分（基于预期疾病进展和早期研究）；在第104周时CDR-SB评分较基线变化的共同标准差约为2.97；以及甘特纳鲁单抗使CDR-SB评分恶化相对减少30%的真实效应。还假设样本量减少高达35%。估计由于Covid-19大流行，参与者平均会错过双盲治疗期8周（即在该期间错过2至4次访视），这将使效能从90%降至80%。因此，方案被修改以将双盲治疗期延长至总共116周，以减轻错过访视的影响。
疗效分析包括至少接受一剂甘特纳鲁单抗或安慰剂的参与者。主要和次要结局按照固定分层测试程序进行分析，顺序如上所述，以控制总体I类错误率为5%。主要结局是分层分析中首先分析的结局。如果主要结局的组间差异不显著，则所有后续结局的差异被认为不显著。I类错误控制在试验级别，每个试验有单独的分析。
根据估计量框架，主要和次要结局采用条件均值插补后进行协方差分析进行分析，如R项目统计计算的R包中参考基础均值插补所实现。在使用较基线变化作为因变量的统计模型中，没有对基线值进行插补；因此，缺少基线值的参与者不贡献于分析。当参与者在预指定的间断事件发生后数据缺失，且该事件被独立裁定委员会认为与试验药物或病情无关时，数据按"缺失随机"假设插补；当参与者在预指定的间断事件发生后数据缺失，且该事件被认为与试验药物或病情有关时，数据基于安慰剂组的轨迹，按"复制增量自参考"假设插补。对主要结局进行了敏感性分析，包括对基线CDR-SB评分、分层因素和关键预后因素进行调整的重复测量混合模型(MMRM)分析（见方案中提供的统计分析计划）。统计分析使用SAS软件9.4版(SAS Institute)进行。
安全性分析包括至少接受一剂甘特纳鲁单抗或安慰剂的参与者；那些至少接受一剂甘特纳鲁单抗的参与者被包括在甘特纳鲁单抗组中，无论试验分组如何。淀粉样蛋白PET、tau PET和血浆生物标志物结局使用MMRM进行分析。CSF生物标志物结局使用协方差分析进行分析。对于血浆和CSF生物标志物结局，在模型拟合前应用了对数转换。
结果
试验人群
在9993名接受筛选的人中，1965名被纳入试验；GRADUATE I试验985名，GRADUATE II试验980名（图1）。大多数筛选失败是由于参与者不符合FCSRT或MMSE入选标准。在GRADUATE I试验中，499名和485名参与者被随机分配接受甘特纳鲁单抗和安慰剂，并至少接受一剂试验药物或安慰剂。在GRADUATE II试验中，498名和477名参与者被随机分配接受甘特纳鲁单抗和安慰剂，并至少接受一剂试验药物或安慰剂。参与者特征在试验和试验组之间相似（表1和表S2）。参与者在性别、年龄、种族和民族方面的分布表明试验人群相对于美国和其他地区的总人口具有代表性（表S3）。
临床结局
在GRADUATE I试验中，第116周时CDR-SB评分较基线的估计平均变化在甘特纳鲁单抗组为3.35，在安慰剂组为3.65（差异，-0.31；95%置信区间[CI]，-0.66至0.05；P=0.10）（图2A和表2）。在GRADUATE II试验中，变化分别为2.82和3.01（差异，-0.19；95% CI，-0.55至0.17；P=0.30）。对两项试验数据的预先指定汇总分析显示，在第116周时临床衰退的差异倾向于支持甘特纳鲁单抗优于安慰剂（差异，-0.26；95% CI，-0.51至-0.01）；汇总分析不是分层分析的一部分，无法从结果中得出明确结论。
敏感性和补充分析的结果，包括主要结局的MMRM分析，与主要分析的结果基本一致（图S1和S2）。在GRADUATE I和II试验中，关于次要结局的治疗效应估计值（与安慰剂组相比，甘特纳鲁单抗组在第116周时ADAS-Cog13、ADCS-ADL和FAQ评分较基线的变化）（图2B和2C、表2和图S3）不显著，因为每个试验的分层分析在分析主要结局时已失败。
生物标志物结局
在第116周时，接受甘特纳鲁单抗的参与者的PET淀粉样蛋白水平低于接受安慰剂的参与者（图3A）。甘特纳鲁单抗组和安慰剂组在调整平均(±SE)淀粉样蛋白水平上的差异在GRADUATE I试验中为-66.44±4.17 centiloids（95% CI，-74.71至-58.16），在GRADUATE II试验中为-56.46±3.98 centiloids（95% CI，-64.36至-48.56）。第116周时，甘特纳鲁单抗组和安慰剂组的平均(±SD)淀粉样蛋白水平在GRADUATE I试验中分别为40.68±27.39和104.44±33.15 centiloids，在GRADUATE II试验中分别为44.85±26.67和99.52±27.72 centiloids。
在第116周时，28.0%和2.4%的接受甘特纳鲁单抗和安慰剂的参与者在GRADUATE I试验中达到了淀粉样蛋白阴性状态（淀粉样蛋白水平≤24 centiloids），而在GRADUATE II试验中，分别为26.8%和无参与者（表S4）。对达到淀粉样蛋白阴性状态的参与者进行临床反应的探索性事后分析（图S4）；无法从结果中得出明确结论。
在第116周时进行的体积MRI显示，在两项试验中，甘特纳鲁单抗组参与者的全脑体积减少更多，脑室体积增加更多。在GRADUATE I试验中，甘特纳鲁单抗组参与者左海马体积减少更多，但在GRADUATE II试验中未观察到这一发现。在两项试验中，甘特纳鲁单抗组和安慰剂组在右海马体积变化上相似。
在第116周时，通过PET在四个复合区域评估的tau水平在甘特纳鲁单抗组和安慰剂组之间没有明显差异（图3B和图S6）。例如，在不包括海马的内侧颞复合区域评估的中位SUVR组间差异在GRADUATE I试验中为-0.02（95% CI，-0.06至0.03），在GRADUATE II试验中为0.04（95% CI，-0.03至0.09）。
在第116周时进行的CSF检测显示，接受甘特纳鲁单抗的参与者几何平均总tau、磷酸化tau 181和Aβ40水平较低，Aβ42几何平均水平较高（表S5）。接受甘特纳鲁单抗的参与者神经granin（CSF突触完整性生物标志物）水平降低更多，神经纤维轻链（CSF神经退行性生物标志物）水平增加更少。在第116周时进行的血浆检测显示，接受甘特纳鲁单抗的参与者磷酸化tau 181几何平均水平较低，Aβ42几何平均水平较高（图S7）。
药代动力学结局
每2周给予甘特纳鲁单抗与每4周给予相似剂量相比，与较高的血清谷浓度和较低的最大浓度相关。平均总体水平未受影响，表明总体暴露与建模观察到的一致（图S8）。
不良事件
甘特纳鲁单抗的安全性在GRADUATE I试验和GRADUATE II试验之间没有显著差异。因此，描述了汇总的安全性结果（表3和表S6）。总体而言，甘特纳鲁单抗组发生10例死亡，安慰剂组发生14例死亡。在安全性人群中，13.6%和16.5%的甘特纳鲁单抗组和安慰剂组参与者报告了严重不良事件。90.1%的接受甘特纳鲁单抗的参与者和87.1%的接受安慰剂的参与者报告了至少一个不良事件。由于不良事件导致停用甘特纳鲁单抗或安慰剂的情况在甘特纳鲁单抗组参与者中发生率为9.1%，在安慰剂组中为1.8%，这一差异主要由ARIA-H的方案规定停用标准驱动。注射部位反应（由研究者评估通常为轻度）在甘特纳鲁单抗组16.8%的参与者中发生，在安慰剂组中为7.7%，通常与停用无关。脑实质内大出血（>10 mm）和蛛网膜下腔出血分别在1.4%和1.0%的接受甘特纳鲁单抗和安慰剂的参与者中报告。报告为不良事件的ARIA-E发生率在甘特纳鲁单抗组为21.8%，在安慰剂组为1.8%。
ARIA
MRI发现独立于不良事件报告。根据方案，一些MRI发现不需要由研究者作为不良事件报告，但仍被分析。甘特纳鲁单抗组ARIA-E总体发生率为24.9%，安慰剂组为2.7%，且随着每个APOE ε4等位基因的存在，发生率大约翻倍（表3）。大多数ARIA-E病例无症状；5.0%的接受甘特纳鲁单抗的参与者发生与ARIA-E时间相关的中枢神经系统(CNS)症状，而在接受安慰剂的参与者中只有0.2%发生症状性ARIA-E。与ARIA-E相关的最常见症状是头痛和头晕（表S7）。严重症状性ARIA-E（ARIA-E或相关CNS症状被报告为严重不良事件的病例）仅发生在接受甘特纳鲁单抗的参与者中（1.1%）。甘特纳鲁单抗组ARIA-E中位解决时间为9周（范围3.0至82.9周）；与ARIA-E相关的CNS症状中位解决时间为2周（范围0.1至50.6周）。未报告致命ARIA-E病例。
甘特纳鲁单抗组和安慰剂组新发ARIA-H的发生率分别为22.9%和12.3%，但新发孤立ARIA-H的发生率分别为8.6%和11.4%。甘特纳鲁单抗组和安慰剂组之间并发ARIA-E和ARIA-H发生率的较高差异（13.5% vs. 0.7%）可以解释这些发现。
讨论
在两项关于甘特纳鲁单抗（一种对聚集淀粉样蛋白具有高亲和力的人类单克隆抗体）治疗早期有症状阿尔茨海默病的随机试验中，甘特纳鲁单抗组和安慰剂组在主要临床结局（第116周时CDR-SB评分较基线的变化）上没有显著差异。次要临床结局的结果不支持该药物的有益临床效果。当基于两项试验的汇总数据进行主要结局分析时，结果与每个试验中主要分析的结果基本一致。
使用甘特纳鲁单抗导致淀粉样蛋白斑块部分清除，并改善了一些阿尔茨海默病的可溶性生物标志物。然而，淀粉样蛋白斑块清除的幅度小于基于先前试验和预先指定的建模预测的预期。PET上的平均淀粉样蛋白水平在治疗后仍然升高，只有约四分之一的接受甘特纳鲁单抗的参与者达到了淀粉样蛋白清除至低于淀粉样蛋白阳性阈值的水平（即达到淀粉样蛋白阴性状态）。GRADUATE I和II甘特纳鲁单抗试验的结果，结合其他抗Aβ单克隆抗体试验的结果，提出了一个假设：快速斑块减少，可能降至检测阈值以下，可能是18至27个月内显示临床疗效所必需的。然而，当前试验并未评估这一假设。
甘特纳鲁单抗组CSF和血浆中磷酸化tau 181水平低于安慰剂组，这与先前甘特纳鲁单抗试验中观察到的数据一致。然而，在PET上tau累积的治疗效果方面没有观察到差异；缺乏这种效果可能是由于观察到的淀粉样蛋白斑块清除有限。
体积MRI显示，甘特纳鲁单抗组参与者的全脑体积减少更多，脑室体积增加更多，与接受安慰剂的参与者相比。这些结果与其他靶向淀粉样蛋白斑块清除的单克隆抗体和疫苗试验和研究中报告的结果相似，可能并不反映神经退行性，因为淀粉样蛋白斑块清除和液体转移可能影响脑体积。在接受甘特纳鲁单抗的参与者中，CSF中突触和轴突完整性生物标志物的水平向正常化方向移动，与接受安慰剂的参与者相比。
接受甘特纳鲁单抗的参与者ARIA-E发生率高于接受安慰剂的参与者，APOE ε4等位基因纯合子携带者比杂合子或非携带者更可能发生ARIA-E。大多数ARIA-E病例无症状；5.0%的接受甘特纳鲁单抗的参与者发生与ARIA-E相关的CNS症状。在甘特纳鲁单抗组中，有11例严重症状性ARIA-E病例，2例因ARIA-E永久停用甘特纳鲁单抗，4例因ARIA-E永久退出试验，但在任一组中均未发生与ARIA-E相关的死亡。ARIA-E导致21.2%的接受甘特纳鲁单抗的参与者和1.5%的接受安慰剂的参与者中断甘特纳鲁单抗或安慰剂给药或延迟剂量递增。为评估ARIA-E的发生是否影响试验结局而进行的敏感性分析结果表明，主要分析中观察到的结果并非由安全性数据揭盲所致（表S8）。
剂量递增方案是在试验设计中引入的，以限制预期由GRADUATE I和II试验中使用的甘特纳鲁单抗剂量（是SCARLET ROAD和MARGUERITE ROAD试验中使用的剂量的5倍）导致的ARIA-E增加。根据建模，预测在试验人群水平上ARIA-E发生率约为25%。观察到的GRADUATE I和II试验中ARIA-E发生率与25%的预测一致但淀粉样蛋白斑块清除低于预测，表明驱动ARIA-E和斑块清除的机制可能不同。
GRADUATE I和II试验的局限性包括美国试验人群中种族多样性不足，这可能影响我们发现的普遍性，以及这些试验方案与早期抗淀粉样蛋白单克隆抗体试验方案之间的多重差异（包括先前未经测试的剂量递增方案），使得试验之间难以进行比较。
抗淀粉样蛋白抗体甘特纳鲁单抗的使用并未导致早期有症状阿尔茨海默病参与者在116周内认知功能下降速度比安慰剂慢。
【全文结束】
