将新药带给患者不仅仅需要确定一个有前景的候选药物。科学家必须严格测试化合物的安全性、生物活性和药代动力学特性，使用体外和体内实验，然后才能将治疗方法推进到人体研究。最终，临床前研究的目标是排除具有令人担忧的不良反应的候选药物，并生成数据以指导临床试验设计。
在临床开发过程中，科学家通过一系列越来越复杂的临床试验评估候选药物，这些试验分为三个阶段：1期、2期和3期。在1期试验中，研究人员招募少量健康志愿者，研究候选药物如何与人体相互作用并识别早期安全问题。2期临床试验基于这些发现，评估候选药物在患病或患病状况患者中的安全性，阐明最佳剂量，并收集其有效性的初步证据。最后，3期试验招募更大规模的患者群体，将新药与现有治疗方法或安慰剂进行比较，并检测不太常见的不良反应。这些结果使监管机构能够确定是否批准该药物上市使用。
提高临床前可预测性
尽管经过严格测试，超过90%进入临床试验的候选药物未能获得最终批准，主要是由于疗效不足或意外毒性。虽然许多因素导致这些失败，但主要挑战在于临床前阶段对动物模型的依赖。动物模型通常无法完全复制人体组织以及健康或疾病中存在的复杂生物过程。此外，近交系动物缺乏预测异质性或复杂疾病（如由种族、性别或其他患者特征差异引起）反应所需的遗传多样性。
几十年来，包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的监管机构要求研究人员在开始临床试验前，证明候选药物在至少两种不同的动物模型中的安全性和有效性。为应对这些模型的局限性，美国国会在2022年通过了FDA现代化法案2.0，FDA在2025年发布了一份路线图，概述了逐步淘汰用于新药评估的动物测试的计划。这些变化使科学家能够追求替代模型，称为新方法学（NAMs），包括2D和3D细胞培养模型，如人类诱导多能干细胞、类器官和器官芯片设备，以及计算模型。通过更好地反映人类生物学，NAMs有可能提高临床前可预测性，并帮助研究人员在研究设计中考虑患者变异性。
实现治疗暴露水平
即使候选药物在临床前研究中显示出前景，如果化合物无法在体内达到或维持有效水平，向人类的转化也可能失败。治疗药物在受控的细胞检测中可能对分子靶点表现出强大的活性，但无法有效穿透组织、清除过快，或在更高剂量下不可预测地积累。此外，由于药物吸收、分布、代谢和清除在不同物种间存在差异，动物模型经常错误地表示这些行为。
NAMs提供了关于化合物如何在体内移动和持久存在的人类相关见解，帮助研究人员更早地识别暴露限制。通过将NAMs与配方策略相结合，例如改变给药方法或修改化学性质，科学家可以改善在更准确反映人类生物学的系统中的组织渗透和稳定性，使他们能够设计支持一致靶点暴露的给药策略。
从靶点到临床效果
除了暴露之外，药物可能会与其预期靶点相互作用，但不会在疾病生物学中产生有意义的变化。冗余通路或补偿机制可能会阻止这种相互作用转化为临床效益。精心选择的生物标志物有助于揭示药物是否与其靶点相互作用并产生预期的生物效应，以及指导剂量选择和患者分层。NAMs和这些转化生物标志物共同使科学家能够更早地识别潜在失败并改进研究设计，以提高临床成功的可能性，最终增加有效疗法到达患者的机会。
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