功能化纳米颗粒或可开启可吞咽胰岛素药片的大门
二氧化硅纳米颗粒可能通过安全增强肠道壁的药物吸收，使肥胖小鼠的口服胰岛素成为可能。
（纳米技术聚焦）至今没有口服胰岛素制剂能进入药房货架。这种维持数亿糖尿病患者生命的药物仍然无法以药片形式吞服。胃酸会破坏它，厚厚的黏液层会困住它，排列在肠道内壁的紧密封闭细胞拒绝它进入血液。
注射之所以有效，是因为完全绕过了这些屏障，将胰岛素直接送入皮下组织，在那里直接吸收进入循环。但这种可靠性带来了伴随终生的心理代价。一个10岁被诊断患1型糖尿病并活到70岁的人将承受约80,000次注射。研究表明，约30%的糖尿病患者对针头感到恐惧，近一半的人曾故意漏打剂量。
对口服替代品的搜索产生了不少策略，从纳米颗粒载体到离子液体，再到迫使肠细胞之间密封打开化学添加剂。这些被称为化学渗透增强剂的添加剂在临床上取得了最大进展。其中两种帮助司美格鲁肽在2019年上市。司美格鲁肽不是胰岛素，而是一种较小的肽类糖尿病药物，被证明更容易穿过肠壁。
它的成功表明，渗透增强剂可以通过口服递送至少一些生物药物。但现有的增强剂存在显著缺点，包括刺激、干扰营养吸收以及
以及需要服药后禁食30分钟。对于像胰岛素这样大且脆弱的分子，没有一种增强剂被证明是足够的。
另一种名为1-苯基哌嗪（PPZ）的化合物自2008年起在实验室研究中显示出强烈的渗透增强效果，能促进大小分子穿过肠道细胞层。PPZ会激活肠道细胞内的信号过程，导致细胞之间的连接暂时打开。然而，在达到有效所需的浓度下，它会造成显著的组织损伤，从而阻碍了其临床开发。
另一条独立的研究路线已经确定，二氧化硅纳米颗粒（大小约100纳米的二氧化硅多孔球体）也能通过短暂地松解细胞间的连接来增强肠道通透性。这些颗粒被普遍认为是安全的，并已通过早期临床试验。
一项发表在《先进科学》期刊上的新研究（标题为“哌嗪功能化纳米颗粒在肥胖小鼠中实现口服胰岛素递送”）测试了一种混合策略：将PPZ直接接枝到二氧化硅纳米颗粒上，以保留该化合物的渗透增强能力，同时中和其毒性。
(A) 方案显示将1-苯基-4-[3-(三甲氧基硅基)丙基]哌嗪（“PPZ硅烷”）接枝到LPSNP上，生成LPSNP-1-苯基哌嗪（LPSNP-PPZ）。(B) PPZ硅烷在CDCl3溶液中的13C NMR谱（75 MHz，顶部）和接枝材料（LPSNP-PPZ）的固态13C NMR谱（底部）。水平分组线表示基于类似硅烷的特征化学位移范围进行的官能团级归属。(C) LPSNP和LPSNP-PPZ纳米颗粒在波数范围1500–3100 cm−1内的FTIR光谱。(D) LPSNP的SEM、暗场STEM和元素分析。(E) LPSNP-PPZ的SEM、暗场STEM和元素分析。比例尺：100纳米。(F)、(G) LPSNP和LPSNP-PPZ的元素扫描。（图片：摘自DOI:10.1002/advs.202520918，CC BY许可）（点击图片放大）
研究人员合成了一种含有PPZ的分子，并将其键合到具有树枝状内部分支结构的大孔二氧化硅纳米颗粒表面。他们制备了三种在颗粒表面具有高、中、低密度PPZ基团的变体。多种分析技术证实了成功的接枝。该过程保留了颗粒约90纳米的直径和多孔结构，同时改变了其表面化学性质，预期能改善与肠道组织的相互作用。
毒性测试揭示了游离PPZ与其纳米颗粒结合形式之间的鲜明对比。在相同浓度下，游离PPZ杀死了大约一半的标准肠道细胞和75%的产粘液肠道细胞。而功能化纳米颗粒在高达2 mg/mL的浓度下，即使连续暴露七天后，对这两种细胞类型均未显示出毒性。显微镜检查证实，纳米颗粒处理后，细胞的内部结构蛋白保持完整。
研究小组还检查了这些颗粒与粘液的相互作用，粘液是一种在纳米颗粒到达肠壁前就会困住许多纳米颗粒制剂的屏障。裸二氧化硅纳米颗粒在粘液溶液中三小时后从约90纳米膨胀到255纳米，表明存在显著的结合和聚集。而PPZ功能化颗粒在整个期间保持其大小接近100纳米，表明它们能更自由地穿过粘液。
为了测试纳米颗粒是否真的能推动胰岛素穿过肠道屏障，研究小组在可渗透支持物上培养了肠道细胞层，并测量了在三小时内有多少胰岛素穿过。高密度PPZ纳米颗粒使胰岛素转运量相比裸二氧化硅颗粒几乎翻了一番。第二个包含产粘液细胞的模型强化了这些结果，即使通过完整的粘液层，PPZ功能化颗粒也递送了更高的胰岛素通量。
荧光成像显示，纳米颗粒暴露破坏了细胞边界上通常连续的蛋白质密封，形成片状、不连续的模式。这提供了直接视觉证据，证明纳米颗粒通过打开肠道屏障的间隙来增强转运。在移除纳米颗粒后48小时内，密封完全恢复，证实其效果是暂时且可逆的。
动物实验首先从健康小鼠开始，它们在接受纳米颗粒后，再口服一剂与胰岛素大小大致相同的荧光示踪分子。与裸二氧化硅颗粒或对照溶液相比，高密度和低密度的PPZ纳米颗粒均显著增加了示踪剂的吸收。组织检查显示，多个器官均无急性毒性迹象。
最具临床意义的测试使用了喂食高脂饮食12周的小鼠，以诱导其进入具有胰岛素抵抗和高血糖的糖尿病前期状态。大多数口服胰岛素研究依赖于化学诱导的糖尿病或健康动物，因此该模型更好地反映了人类疾病的代谢复杂性。
为了保护胰岛素免受胃酸侵害，研究人员将其封装在涂有聚合物的胶囊中，该聚合物在胃的酸性环境中保持完整，但一旦到达肠道的中性环境就会溶解。释放测试证实，在胃酸环境下，胰岛素被密封在胶囊内，并在肠道pH值下于一小时内完全释放。
通过饲管给予纳米颗粒两小时后，小鼠服用了胰岛素胶囊。两个PPZ纳米颗粒组的小鼠血糖均显著低于仅口服胰岛素的小鼠，且这种降低持续了8到10小时。注射胰岛素能迅速降低血糖，但效果大约四小时后消失。对胰腺、结肠、小肠、肝脏和肾脏的组织学分析证实无急性毒性。
持续的降血糖效果不仅因其持续时间而引人注目，也因其实现的背景。这些是肥胖、胰岛素抵抗的动物，而非瘦弱小鼠，因为任何吸收的胰岛素在瘦小鼠体内都会产生剧烈反应。二氧化硅纳米颗粒在生理条件下可生物降解，逐渐溶解成一种天然存在的硅化合物，由肾脏从体内清除。
在临床转化之前，仍需进行重复剂量毒性研究、生物分布追踪和免疫学评估。研究人员还认为，该平台可能扩展到其他生物药物以及肠道以外的屏障。
—— 迈克尔是英国皇家化学学会四本书的作者：《纳米社会：突破技术边界》（2009年）、《纳米技术：未来是微小的》（2016年）、《纳米工程：让技术隐形的技能与工具》（2019年）以及《不要浪费！纳米技术如何提高整个社会的效率》（2025年）
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