摘要
目的 利用瑞典医疗注册数据，分析合并症指标与心血管疾病风险的关系。旨在评估不同指数在预测四种结局（冠心病（CHD）、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）和卒中）发病率方面的表现。
方法 研究人群：1936年至1975年间出生的所有瑞典个体，回顾2010–2014年的诊断数据，并随访至2024–2019年的结局，共4,454,895人。研究对象分为两个年龄组：40–64岁和65–79岁。我们使用了年龄和性别的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、北欧多病共患指数（NMI）、一组五个心血管风险因素指示变量（CV-IV），并探索了基于住院治疗和已配发处方数量的指标。
结果 在40–64岁年龄组中，年龄和性别单独的AUROC在所有分析中均高于任何指数单独的结果：CHD（0.739）；MI（0.736）；HF（0.730）；卒中（0.685）。单独的CV-IV对HF的AUROC（0.694；95% CI 0.690至0.697）高于单独的NMI（0.643；95% CI 0.639至0.647）和已配发处方数量（0.671；95% CI 0.667至0.675）。在考虑年龄和性别的情况下，HF的最高AUROC出现在CV-IV（0.781；95% CI 0.778至0.784），其次为已配发处方数量（0.776；95% CI 0.773至0.780）和NMI（0.771；95% CI 0.768至0.774）。此外，在考虑年龄和性别的情况下，CV-IV的AUROC在两个年龄组的所有结局中均高于单独的年龄和性别。
结论 年龄和性别单独的AUROC在所有结局中均高于任何其他单独指标。观察到的最高AUROC是调整年龄和性别后的CV-IV对HF的结果。因此，测量少数几个公认心血管风险因素的简单指标优于如NMI这样的复杂指数。已配发处方数量也得到了类似的结果，表明其可能用作合并症的替代指标。
关于此主题已知的信息
- 几种心血管风险评分可用于临床实践中的早期预测和风险识别。然而，大多数风险模型仍在单一疾病模式下运行，这可能导致对合并症患者风险的低估。
本研究新增的内容
- 五个注册变量的复合指标（代表糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖和慢性阻塞性肺疾病作为吸烟的替代指标）以及已配发处方数量，在冠心病、心肌梗死、心力衰竭和卒中的5年风险预测中优于更复杂的北欧多病共患指数。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
- 在现有的评分和指数中，识别出最适合研究人群和数据源的合并症调整方法（或组合）非常重要。已配发处方数量需要进一步探索，并与常用的已确立的心血管评分进行比较。
引言
多种心血管疾病（CVD）风险评分可用于临床实践中CVD风险因素的早期预测和识别1。然而，最近一项范围综述发现，大多数CVD风险模型仍在单一疾病模式下运行，可能导致对合并症患者风险的低估[3]。在CVD研究中，用作回归模型协变量的合并症指数有助于衡量并存疾病对患者结局的影响，从而改善风险分层[3]。北欧多病共患指数（NMI）旨在用于基于注册的观察性研究，最近在一般人群中使用丹麦健康注册数据开发。据作者称，它在死亡预测方面优于几种传统使用的指数[4]。随着人口老龄化和生存率提高，CVD合并症的患病率增加，凸显了整合合并症指标以改善CVD风险分层的必要性[5]。
本研究旨在分析与CVD风险相关的合并症指标。我们使用了年龄和性别单独的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、NMI以及一组五个公认的CVD风险因素作为指示变量（CV-IV）。这是因为临床上用于如SCORE2[1]或PREVENT[2]的脂质和血压数据通常无法从健康注册中获得，无论是北欧健康注册，还是瑞典或开发NMI的丹麦都无法获得。我们还探索了基于住院治疗的指标，即住院次数、住院天数和独特的国际疾病分类第十版（ICD-10，三位字符诊断）数量，以及使用世界卫生组织解剖治疗化学分类（ATC）[6]的已配发药物处方数量，即独特的ATC四位字符代码（ATC-4）。本研究针对四种指定的诊断结局：冠心病（CHD）、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）和卒中，具体细节如下，使用瑞典医疗注册[7]。另一个目的是研究在使用不同回顾期（1–5年）的健康注册数据和瑞典处方药物注册的1年回顾期时可能存在的差异。
研究设计与背景
本研究人群包括所有在1936年至1975年间出生、在2010年至2014年间持续生活在瑞典的个体。基线人群包括：4,454,895人，中位年龄58岁（范围40–79岁），其中50%为女性。随后对这些个体进行5年的四种结局监测，即2015年至2019年，在SARS-CoV-2大流行之前。所有在基线时曾有相关结局病史的个体均被排除。
方法
我们报告了AUROC及其95%置信区间，使用NMI、CV-IV、住院或专科门诊诊断的1年、3年和5年回顾期历史数据，以及已配发处方的1年回顾期。
NMI按照原始文章描述进行计算[4]。
CV-IV代表基线时以下疾病的存在（二分变量，1/0）：糖尿病（ICD-10代码E10-E14或ATC代码A10）；高血压（I10、I11、I15或C02、C03、C07-C09）；血脂异常（E78或C10）；肥胖（E66或A08）；慢性阻塞性肺疾病（COPD）（F17、J44或N07BA）。
评估的四种结局是5年发病率：CHD（ICD-10: I20-I25）；MI（I21）；HF（I50）；卒中（I60-I64、I69）。
每个结局共进行三种模型：
- 仅年龄和性别。
- 每个指数和探索指标单独。
- 每个指数和探索指标考虑年龄和性别。
结果
2010年至2014年该样本的基线患病率如下：糖尿病（7.4%）；高血压（31.3%）；血脂异常（15.7%）；肥胖（2.0%）；COPD（2.2%）。基线时最常见的三种已配发处方（18.7%）是CVD预防药物（特定ATC代码：C07，β受体阻滞剂；C08，钙通道阻滞剂；C09，作用于肾素-血管紧张素系统的药物）。
图1显示了40-64岁和65-79岁年龄组使用5年回顾期的HF的5年随访AUROC。在较年轻年龄组中，当考虑年龄和性别时，各指数的分析中HF的最高AUROC出现在CV-IV（0.781；95% CI 0.778至0.784），其次为已配发处方数量（ATC-4）（0.776；95% CI 0.773至0.780）和NMI（0.771；95% CI 0.768至0.774）。在不考虑年龄和性别时，单独的CV-IV对HF的AUROC（0.694；95% CI 0.690至0.697）高于单独的NMI（0.643；95% CI 0.639至0.647）和单独的已配发处方数量（ATC-4）（0.671；95% CI 0.667至0.675）。仅年龄和性别的AUROC高于任何指数单独的结果（0.730；95% CI 0.727至0.733）。在较年长年龄组中，AUROC普遍低于较年轻年龄组，且年龄和性别的AUROC低于NMI、CV-IV和ATC-4。
图1：瑞典一般人群中，按40-64岁和65-79岁两个年龄组划分，基线无心力衰竭者5年随访心力衰竭（I50）的AUROC特征（95% CI）。从上到下依次为：NMI和一组五个CV指示变量，代表是否存在：糖尿病（ICD-10代码E10-E14或ATC代码A10）、高血压（I10、I11、I15或C02、C03、C07-C09）、血脂异常（E78或C10）、肥胖（E66或A08）和COPD/戒烟药物（F17、J44或N07BA）。此外，还有独特的三位字符ICD-10代码数量（主要诊断）、住院次数（N-Visits）、住院天数（N-Days）以及使用1年回顾期的已配发处方独特四位字符ATC代码数量（如NMI中所示）。模型基于（1）仅年龄和性别（红色符号）、（2）仅指数或测量（浅蓝色符号）、（3）全模型，即年龄和性别与指数（深蓝色符号）。ATC，解剖治疗化学分类；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CV，心血管；ICD-10，国际疾病分类第十版；NMI，北欧多病共患指数。
图2显示了40-64岁和65-79岁年龄组使用5年回顾期的HF的5年随访AUROC，针对NMI和CV-IV。对于40-64岁年龄组，CV-IV结合年龄和性别的AUROC为0.781（95% CI 0.778至0.784），而NMI为0.771（95% CI 0.768至0.774），仅年龄和性别为0.730（95% CI 0.727至0.733）；对于65-79岁年龄组，对应值分别为0.719（95% CI 0.717至0.721）、0.705（95% CI 0.703至0.706）和0.651（95% CI 0.649至0.653）。
图2：瑞典一般人群中，按40-64岁（上方面板）和65-79岁（下方面板）两个年龄组划分，基线无心力衰竭者使用5年回顾期的5年随访心力衰竭AUROC特征。左方面板：北欧多病共患指数；右方面板：一组五个CV指示变量，代表是否存在：糖尿病（ICD-10代码E10-E14或ATC代码A10）、高血压（I10、I11、I14或C02、C03、C07-C09）、血脂异常（E78或C10）、肥胖（E66.0或A08）和COPD/吸烟（接上文）
）和COPD/吸烟（J44、F17或N07 BA）。模型基于（1）仅年龄和性别（红线）、（2）仅指数或测量（浅蓝线）、（3）全模型，即年龄和性别与指数（深蓝线）。ATC，解剖治疗化学分类；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CV，心血管；ICD-10，国际疾病分类第十版。
在图3和在线补充附录表A1至A4中，我们展示了40-64岁基线年龄组，针对四个结局的5年随访AUROC，回顾期取2010-2014年的不同时段（1年、3年、5年）。对于仅年龄和性别，AUROC在所有分析中均高于任何指数单独的结果：CHD（0.739；95% CI 0.737至0.741）；MI（0.736；95% CI 0.733至0.739）；HF（0.730；95% CI 0.727至0.733）；卒中（0.685；95% CI 0.682至0.688）。对于指数和住院治疗单独测量的指标，随着回顾期的延长，所有结局的AUROC均呈上升趋势，见图1。这一趋势在HF中最为明显。
图3：瑞典一般人群中，40-64岁基线年龄组，基线无对应结局者5年随访的AUROC特征（95% CI）。从左到右依次为：冠心病（I20–I25）、心肌梗死（I21）、心力衰竭（I50）和卒中（I60–I64、I69），诊断回顾期分别为1年、3年和5年；从上到下依次为：NMI和一组五个CV指示变量，代表是否存在：糖尿病（ICD-10代码E10-E14或ATC代码A10）、高血压（I10、I11、I15或C02、C03、C07–C09）、血脂异常（E78或C10）、肥胖（E66或A08）和COPD/吸烟（F17、J44或N07BA）。此外，还有独特的三位字符ICD-10代码数量（主要诊断）、住院次数、住院天数以及使用1年回顾期的已配发处方独特四位字符ATC代码数量。模型基于（1）仅年龄和性别（每个面板中的红线代表年龄和性别的AUROC）、（2）仅指数或测量（浅蓝色符号）、（3）全模型，即年龄和性别与指数（深蓝色符号）。ATC，解剖治疗化学分类；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CV，心血管；CVD，心血管疾病；HF，心力衰竭；ICD-10，国际疾病分类第十版；MI，心肌梗死；NMI，北欧多病共患指数。
在图4和在线补充附录表A5至A8中，我们展示了65-79岁基线年龄组对应图3的结果。观察到与较年轻年龄组相似的模式，但AUROC值较低。
图4：瑞典一般人群中，65-79岁基线年龄组，基线无对应结局者5年随访的AUROC特征（95% CI）。从左到右依次为：冠心病、心肌梗死、心力衰竭和卒中，诊断回顾期分别为1年、3年和5年；从上到下依次为：NMI和一组五个CV指示变量，代表是否存在：糖尿病（ICD-10代码E10-E14或ATC代码A10）、高血压（I10、I11、I15或C02、C03、C07–C09）、血脂异常（E78或C10）、肥胖（E66或A08）和COPD/吸烟（F17、J44或N07BA）。此外，还有独特的三位字符ICD-10代码数量（主要诊断）、住院次数、住院天数以及使用1年回顾期的已配发处方独特四位字符ATC代码数量。模型基于（1）仅年龄和性别（每个面板中的红线）、（2）仅指数或测量（浅蓝色符号）、（3）全模型，即年龄和性别与指数（深蓝色符号）。ATC，解剖治疗化学分类；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CV，心血管；CVD，心血管疾病；HF，心力衰竭；ICD-10，国际疾病分类第十版；MI，心肌梗死；NMI，北欧多病共患指数。
所有分析的数值结果见在线补充附录表A1至A8。结局发病率见在线补充附录表A9。
讨论
在讨论方面，当考虑年龄和性别时，CV-IV和已配发处方数量（即ATC-4）的AUROC在两个年龄组的所有结局中均高于仅年龄和性别，而其他分析的指数则不然，如图3和图4所示。在考虑年龄和性别的情况下，最高AUROC出现在较年轻年龄组的HF中，分别是CV-IV和已配发处方（即ATC-4），并且AUROC随回顾期延长而呈上升趋势。虽然1年、3年甚至5年的回顾期可能无法准确反映HF发展中感兴趣的因果期，但这些评估期间内的已配发处方和/或合并症可能代表未在住院注册数据中捕获的更长病程。已配发处方捕获了经常开具的CVD预防药物。因此，观察到的与已配发处方的关联可被视为CVD风险的标志。然而，重要的外源性CVD风险因素——吸烟，未在我们的健康注册数据中捕获。我们使用COPD联合尼古丁依赖药物作为替代指标，但认识到这并不能完全捕获吸烟习惯。因此，吸烟及其对进行性动脉粥样硬化进程的影响（最终导致HF发展）无法直接通过所使用的健康注册检测到。
有趣的是，使用1年回顾期时，单独的已配发处方数量对HF的AUROC与使用5年回顾期数据的单独CV-IV的AUROC大小相当。这表明，简单计算独特配药数量可能可以作为疾病负担的替代指标，而不是复杂的指数。这在临床背景数据有限的情况下可能很重要。在这种情况下，使用药房配药数据评估合并症可能很有用。
最近一项针对46-60岁参与者的研究，使用包含11个特征的深度学习模型的深度机器学习，在预测复合CVD方面优于传统模型，观察到的AUROC为0.764[8]。相比之下，我们在40-64岁年龄组中观察到的CV-IV与CHD的AUROC为0.771。然而，该深度学习模型研究未单独分析HF。我们观察到的对HF的已配发处方数量（经年龄和性别调整）的AUROC为0.781。这种相当简单的措施需要与更复杂的深度学习模型在HF及HF亚组方面进行进一步比较，因为HF是一种具有不同亚组的异质性疾病[9]。
在此，我们排除了基线时及前5年的相应流行结局，以探索从公共卫生角度出发的四种CVD结局发病率的合并症指标。有趣的是，观察到的AUROC在较年长年龄组中普遍较低。乍一看这似乎违反直觉。然而，较年长年龄组中合并症更为普遍，而较年轻年龄组中的绝大多数人平均而言更健康。此外，疾病严重程度未在注册数据中捕获。因此，不能捕获疾病严重程度的复杂指数在用于较高年龄的研究时辨别力较差。
NMI是在丹麦40岁及以上人群中开发的。在此，我们研究了两个年龄组：40-64岁和65-79岁，以评估可能的差异，因为合并症对不同年龄的影响不同。本研究统计效力很高，从在线补充附录表1至8中呈现的非常窄的置信区间可以看出。对40-64岁年龄组（工作活跃年龄）的分析揭示了HF的最高AUROC，强调了在中年进行有效风险降低（即对潜在CVD风险因素（包括戒烟）进行一级预防治疗）以预防CVD和HF发展的重要性。
从临床CVD治疗角度看，合并症可能影响个体的生存、治疗耐受性和并发症风险等结局。在为个体量身定制治疗方案以及临床试验中对患者进行分层时，考虑合并症是有价值的。
已配发处方数量需要在药物流行病学研究中进一步探索，并在可获得临床实验室数据的研究中与常用的已确立CV评分进行比较，以用于与例如临床风险工具SCORE2[1]和PREVENT方程[2]的比较。在现有的指数中，确定最适合研究人群、数据源和研究问题的合并症调整方法（或组合）非常重要。
结论
总之，在40-64岁年龄组中，仅年龄和性别的AUROC在所有结局中均高于任何其他单独指标，凸显了始终包含年龄和性别的重要性。此外，当考虑年龄和性别时，CV-IV的AUROC在两个年龄段的所有结局中均高于仅年龄和性别。因此，测量少数几个公认CVD风险因素的简单指标优于其他指数。去年已配发处方数量也得到了类似的结果，表明已配发处方数量可能用作合并症的替代指标。观察到的AUROC随回顾期延长而增加的趋势（在探索的指标中最为明显）显示了合并症持续时间作为CVD风险因素的重要性，尤其是对于HF。这应在其他环境中进一步探索和验证。
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