摘要
背景：肠道微生物群通过调节宿主代谢和产生如三甲胺-N-氧化物（TMAO）和硫酸吲哚酚（IS）等生物活性化合物显著影响心血管健康，这两者均与冠状动脉疾病（CAD）相关。新兴研究表明微生物组成和代谢产物产生存在基于性别的差异，但其对CAD病理生理学的影响仍不清楚。本范围综述总结了关于CAD个体中性别特异性微生物和代谢差异的现有发现。
方法：通过2025年3月对PubMed和EMBASE的系统检索，查找比较男性与女性CAD患者肠道菌群或代谢产物谱的同行评审研究。符合条件的硏究使用16S rRNA测序、鸟枪法宏基因组学或代谢产物分析来分析微生物群落和动脉粥样硬化相关代谢物。整合来自遗传学、表观遗传学和激素-微生物群相互作用的机制联系，以更全面地理解肠道菌群如何导致CAD中的性别差异。
结果：11项研究符合本综述的纳入标准。患有CAD的男性表现出某些分类群（如普雷沃氏菌属、梭菌属_UCG_014、UCG_010和其他促炎菌属）的相对丰度增加，而女性的微生物群则相对富含Barnesiella、Bifidobacteriales和其他潜在有益菌属。在微生物代谢产物谱中出现了平行差异：男性表现出与心血管风险升高和疾病负担相关的TMAO和IS血浆水平升高。相反，患有CAD的女性循环中次级胆汁酸水平较高，而TMAO浓度较低。
结论：初步研究表明，在CAD患者中，肠道菌群组成和代谢产物谱存在与性别相关的差异。整合来自微生物代谢、遗传学、表观遗传学和激素的机制联系，支持微生物群在性别依赖性疾病通路中的潜在作用。当前证据有限且多为观察性；需要设计良好的研究来阐明机制、性别特异性微生物组特征的临床相关性，并具体评估这些性别特异性的微生物和代谢差异是否影响CAD的进展和结局。
亮点
- 患有CAD的男性和女性患者表现出不同的肠道菌群组成，男性中梭菌属和普雷沃氏菌属的丰度较高，而女性中Barnesiella和双歧杆菌目富集。
- 在肠道来源的代谢产物中也观察到性别特异性差异：男性TMAO和硫酸吲哚酚水平较高，而女性表现出增加的次级胆汁酸和较低的TMAO。
- 在急性心肌梗死（AMI）期间，女性TMAO水平升高，但在稳定型CAD的男性中往往更高，尤其是在年龄增长时。
简单语言摘要
男性和女性患上心脏病的方式不同，一个可能的解释可能在于肠道微生物组——居住在我们消化系统中的细菌群落。这些细菌帮助消化食物、调节新陈代谢并影响炎症，所有这些都会影响心脏动脉的健康。关于男性和女性冠状动脉疾病患者肠道微生物组差异的研究仍然非常有限，但早期证据表明，男性和女性可能拥有不同的肠道细菌群落。男性往往拥有更多与炎症相关的细菌，而女性则拥有可能支持更健康的肠道和免疫系统的细菌。这些差异可能会影响身体如何应对炎症、处理脂肪以及随着时间的推移维持健康的血管。尽管这是一个新兴领域，我们才刚刚开始了解这些模式，但研究结果表明，肠道微生物组可能在男性与女性心脏病发展方式不同的原因中发挥作用。需要更多的研究来证实这些观察结果，并探索理解肠道细菌是否能够导致未来预防或治疗心脏病的新的、性别特异性的方法。
引言
人类微生物组由数万亿微生物组成，主要存在于胃肠道（GI）中，它们在那里执行关键功能，如发酵不可消化纤维、调节免疫反应、合成维生素、帮助能量代谢以及维持肠道屏障完整性[1]。最近的宏基因组测序已在肠道微生物组中鉴定出超过2000种物种，其中芽孢杆菌门和拟杆菌门占人口的90%以上[2]。菌群失调，或慢性微生物失衡，已被关联到各种健康问题，包括心血管疾病（CVD）[3]。
除了成分变化，肠道微生物群通过产生生物活性代谢物发挥其全身性影响。其中，短链脂肪酸（SCFA）、三甲胺-N-氧化物（TMAO）和硫酸吲哚酚（IS）已成为与心脏代谢健康相关的宿主-微生物群相互作用的关键介质[4]。TMAO由膳食中的胆碱、肉碱和甜菜碱通过微生物转化为三甲胺（TMA）生成，随后在肝脏中被含黄素单加氧酶（FMO3）氧化[5]。血浆TMAO水平升高已与动脉粥样硬化、心肌梗死和中风密切相关[6,7,8]。类似地，IS是一种源于微生物色氨酸代谢的尿毒症毒素，促进血管炎症、内皮功能障碍和斑块不稳定[9]。值得注意的是，芽孢杆菌门与拟杆菌门比例的变化，以及这些代谢物的失衡，与CVD发病机制密切相关[10]。
性激素影响微生物群组成和宿主代谢，并可能调节这些微生物代谢物的产生和影响。然而，性别特异性微生物和代谢谱在冠状动脉疾病（CAD）中的作用仍不明确。人类肠道微生物组的性别差异可能解释传统动脉粥样硬化风险因素（如糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖）的差异。例如，在大鼠中的研究表明，雌二醇等性激素调节微生物组，更年期通过改变肠道菌群组成增加CVD风险。已观察到微生物组中的性别差异，某些微生物分类群在男性和女性之间存在差异[11]。这些差异影响代谢谱，如脂质水平和体重指数（BMI），一些研究表明微生物群对这些因素在男性中的影响更大。此外，性激素在塑造微生物组方面起着重要作用，激素水平的改变导致微生物多样性的长期变化，例如芽孢杆菌门与拟杆菌门比例的转变[12,13]。
理解微生物组组成中的这些差异对于解释动脉粥样硬化等疾病中基于性别的差异至关重要。性激素影响微生物组组成及其代谢活性，这反过来又影响疾病过程[14,15]。本范围综述探讨了性别特异性肠道微生物和代谢谱如何影响CAD风险、进展和结局。
方法
研究方案和注册
本范围综述遵循系统综述和Meta分析扩展范围综述（PRISMA-ScR）的首选报告项目标准[16]，且方案已在开放科学基金会注册[17]。我们按照PRISMA-ScR指南进行了范围综述，以映射关于性别差异、冠状动脉疾病和肠道微生物群之间相互作用的现有证据。鉴于研究数量有限且异质性高，未进行Meta分析或正式的证据确定性评估。
资格标准
我们纳入了不同设计的观察性研究（横断面、病例对照、前瞻性和回顾性队列研究）以及具有基线数据的干预性研究，涉及人类参与者。这些研究聚焦于18岁或以上被诊断患有任何形式CAD的成年人，并且要么专门分析了性别差异，要么包含了原本未关注此方面的研究中的性别差异子分析。这些研究报告了关于肠道菌群组成或其代谢物作为暴露的数据。其中包括特定细菌分类群、微生物组多样性、排序技术以及血清或血浆中肠道菌群代谢物（如TMAO、次级胆汁酸、SCFA、色氨酸和吲哚衍生物）的组成数据。仅考虑以英文发表的同行评审原始文章。两位审稿人独立筛选标题和摘要，然后对可能符合条件的研究进行全文审阅。一位审稿人还筛选了已纳入文章的参考文献以获取其他相关材料。
范围综述检索策略
两位审稿人共同制定了全面的检索策略。在PubMed和EMBASE图书馆中进行了系统检索，涵盖了截至2025年3月这些数据库中过去10年发表的所有文章。完整的检索算法和标准见附录1，以保证透明度和可重复性。
数据提取和评估结果
使用预先指定的表格在研究层面提取数据。首先，记录了研究特征，包括发表年份、研究设计（观察性、队列）以及CAD参与者的人口统计学细节。
对于肠道菌群数据，记录了组成信息，包括多样性指数（如α多样性、β多样性）以及不同分类水平（如门、属、种）的分类丰度。还记录了用于分析的方法，如16S rRNA测序或鸟枪法测序。
记录了代谢物谱分析，聚焦于感兴趣的特定代谢物。这些代谢物包括SCFA（醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐）、胆汁酸（初级和次级游离和结合胆汁酸，以及反映微生物异构化活性的微量胆汁酸）、色氨酸代谢物（如色氨酸、犬尿氨酸、血清素和各种吲哚衍生物）以及胆碱衍生物（胆碱、三甲胺、TMAO）。
由于这是一项范围综述，重点在于识别和总结现有研究，而非进行定量合成。因此，没有进行正式的统计功效计算、效应量估计或置信区间分析。各纳入研究中观察到的差异以描述性方式呈现，未尝试推断跨研究的临床意义或统计显著性。
选定的宏基因组学方法
我们研究了肠道菌群与CAD之间的关系，重点关注微生物组成和代谢产物产生的功能效应。我们的选择标准倾向于使用16S rRNA基因测序和全基因组鸟枪法宏基因组测序的研究，因为这些方法提供了对粪便菌群的详细和广泛分析，与通常聚焦于特定分类群的PCR或基于培养的方法相比[18[19]。
此外，我们评估了这些研究是否比较了CAD个体与健康对照之间的细菌多样性。
Alpha多样性（α-多样性）衡量单个样本内肠道菌群的变化，既考虑物种丰富度又考虑其相对丰度。Beta多样性（β-多样性）则评估不同组之间微生物群落的差异或相似性，通常使用排序图来可视化聚类模式。此外，细菌物种根据各种特征进行分类，如系统发育、代谢功能、环境偏好、形态和基因序列。我们对分类学数据的综合既包括差异丰度也包括区分性分类群。
选定代谢组学方法
我们总结了来自文献检索的、使用不同质谱技术（液相色谱-质谱法、气相色谱-质谱法和串联质谱法）或核磁共振波谱法进行靶向和非靶向代谢组学分析的结果，以量化源自肠道微生物群的代谢物[20]。我们重点关注与肠道菌群活性直接相关的代谢物，如SCFA、胆汁酸（BAs）、TMAO和其他微生物衍生代谢物。
性别差异的定义
在本综述中，我们将性别定义为区分个体为男性或女性的生物学属性。这些属性通常源于染色体组成、生殖解剖结构和激素影响，以及可能影响表型性状表达的环境或文化因素。
结果
研究选择
我们的数据库检索识别出286项潜在研究，去除重复后剩余254项。经过初步筛选，48项研究被选入全文审阅（图1）。11项研究符合纳入标准：7项检查了CAD中男性和女性之间的肠道菌群组成或代谢物谱，4项包含子分析。研究特征、结果和方法学的详细总结见表1。临床特征总结见表2。
图1
PRISMA流程图
表1 所选文章列表
表2 所选研究的临床特征
冠状动脉疾病中按性别划分的肠道菌群组成差异
Garcia-Fernandez等人检查了遵循严格饮食的稳定型CAD人群中的肠道菌群变化，包括567名男性和112名女性，并与对照组进行了比较[21]。
在根据性别分析CAD患者中肠道菌群多样性时，通过α多样性指数评估的物种丰富度没有观察到显著差异。在CAD个体中观察到显著的性别特异性β多样性差异，表明男性和女性患者之间存在不同的整体微生物群落结构。此外，在每个性别内，CAD与非CAD个体之间的比较揭示了β多样性的显著变化，表明肠道菌群以性别依赖的方式对冠状动脉疾病作出反应。
在这些群落水平差异的基础上，分类学分析揭示，肠道菌群组成的性别差异超越了疾病状态。即使在健康个体中，男性和女性也表现出不同的微生物谱，尤其是在属和科水平，表明性别对微生物生态学存在内在影响[21]。在非CAD个体中，女性表现出某些分类群如Bilophila、UCG_010和Erysipelotrichaceae的丰度更高，而男性则富含Alistipes、Barnesiella、Ruminococcus以及来自梭菌纲的许多分类群。值得注意的是，这些基于性别的差异在CAD背景下变得更加明显。在CAD患者中，女性的微生物群富含有益或共生菌属，包括Bifidobacterium、Parabacteroides和Barnesiella，而男性则表现出更广泛和更深的菌群失调，其特征是促炎菌属如Prevotella、Clostridia_UCG_014、Bilophila和Eubacterium_siraeum_group的水平升高。使用随机森林分类器的数据建模进一步识别出七个在CAD男性和女性之间特别具有区分度的细菌分类群：UBA1819（瘤胃球菌科）、Bilophila、Subdoligranulum、Phascolarctobacterium、Barnesiellaceae、Ruminococcus和Ruminococcaceae incertae sedis。其中，Ruminococcus在区分两性中CAD与非CAD个体方面尤为重要。
这些组成差异与CAD相关，因为这些分类群中的许多与动脉粥样硬化中涉及的炎症和免疫通路直接相关。例如，在男性中更丰富的Prevotella和Bilophila[22,23]与增加的促炎信号传导和肠道屏障完整性破坏有关，这可以促进全身性炎症并促进斑块发展和不稳定性。Prevotella物种被认为是具有强大促炎潜力的病原体。它们可以通过激活Th17免疫反应[24]、刺激Toll样受体2以及诱导免疫细胞和上皮细胞产生细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和IL-23，来驱动粘膜和全身性炎症。Prevotella介导的炎症促进中性粒细胞募集和炎症介质的全身性播散[25]，将这类细菌丰度的增加与慢性炎症状况联系起来，并可能促进与CAD相关的血管炎症[26]。类似地，在男性中扩增的一些梭菌纲物种可以产生分子，驱动氧化应激和血管系统中的炎症反应[27,28]。相比之下，在女性中富集的分类群，如Bifidobacterium、Ruminococcus、Barnesiella和Parabacteroides，通常被认为是保护性的：它们支持肠道屏障功能，减少全身性炎症，并在观察性研究中与较低的氧化应激相关。Bifidobacterium物种是具有抗炎和免疫调节特性的有益共生菌[29]。它们通过上调调节性T细胞、维持肠道屏障完整性以及调节树突状细胞和巨噬细胞活性，同时抑制Th2和Th17炎症程序，来促进免疫稳态[30]。Bifidobacterium的耗竭与免疫调节受损和菌群失调有关[31]，而它们的存在则支持肠道和全身稳态[32]，这可能对与CAD相关的慢性炎症具有保护作用。表3总结了关键细菌分类群、其性别特异性关联及其在CAD中的潜在机制作用。
表3 关键肠道细菌分类群、性别特异性关联及其在冠状动脉疾病中的潜在机制作用
我们性别特异性分析中强调的几个细菌分类群已在人类研究中与心血管结局相关联。尽管在本综述中Lactobacillus并非性别特异性，但它已被证明可以预测ACS患者的疾病严重程度和MACE，其水平较高与较低的全因死亡和主要不良心脏事件风险相关[33]。在我们队列中，在CAD男性中富集的Prevotella和Bilophila是促炎性分类群，可能促进全身性炎症和斑块不稳定，这与将肠道菌群失调和微生物衍生代谢物（如脱氧胆酸，DCA）与急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者主要不良心血管事件（MACE）风险联系起来的观察结果一致[34]。虽然我们综述中的其他分类群（如Bifidobacterium、Ruminococcus、Barnesiella、Parabacteroides）通常被认为是保护性和抗炎性的，它们的存在与CORDIOPREV研究的结果一致，在该研究中，特定的微生物群谱可以预测CAD患者的新发MACE事件[35]。最后，尽管龈下口腔微生物群生物标志物也与继发性心血管事件有关，但这些发现强调了微生物组成对心血管预后更广泛的相关性，支持了性别特异性肠道微生物对CAD结局贡献的机制合理性[36]。
因此，性别特异性的肠道菌群组成为生物学性别与CAD表型之间的联系提供了合理的机制联系。男性的微生物群似乎偏向于促进炎症和氧化应激的分类群，可能加剧动脉粥样硬化形成，而女性的微生物群则富含可能减轻这些过程的分类群，代表了一种保护性的生态模式。这些由微生物群驱动的差异可能与激素和免疫因素共同作用，塑造了CAD的性别特异性轨迹，强调了微生物组作为男性和女性之间心血管风险差异的潜在介质。
冠状动脉疾病中肠道菌群衍生代谢物的性别特异性差异
- TMAO水平在患有CAD的男性中升高
TMAO是一种源自膳食成分（如磷脂酰胆碱、肉碱和甜菜碱）通过肠道微生物代谢产生的生物活性代谢物。肠道微生物群将这些前体转化为三甲胺（TMA），随后在肝脏中被含黄素单加氧酶（FMO1和FMO3）氧化形成TMAO[37]。血浆TMAO水平升高已与心血管疾病（CVD）包括动脉粥样硬化[38]、心肌梗死和中风的风险增加密切相关。值得注意的是，研究已证明TMAO与CAD之间存在预后联系，表明较高的TMAO浓度可预测主要不良心血管事件，且独立于传统风险因素[39]。
六项研究检查了TMAO水平的性别特异性差异及其与CAD的可能关联。Baranyi等人[40]研究了AMI患者，发现女性在入院时的TMAO水平显著高于男性。这些水平在女性中保持稳定，直到心脏康复开始，而男性的TMAO浓度较低且相对稳定。肝脏酶表达的性别特异性差异，特别是女性中较高的含黄素单加氧酶3（FMO3）活性，可能解释在女性中观察到的TMAO产生增加，这得到了动物研究的支持，该研究显示雌性中FMO3表达持续存在，而雄性在青春期后下调[41,42]。在这些患者中，到心脏康复结束时，女性的TMAO水平下降到与男性相当的水平，表明生活方式干预可能通过调节微生物代谢物产生来减轻女性早期心血管风险。此外，Lee等人[43]报告，AMI男性的甜菜碱（一种TMAO前体）水平显著更高，表明底物可用性也可能以性别特异性方式影响TMAO代谢。
与急性情况相反，两项关于稳定型CAD的研究一致报告男性循环TMAO水平更高，加强了可能由慢性微生物和代谢差异塑造的性别特异性模式。Garcia-Fernandez等人[44]表明，患有CAD的男性血浆TMAO水平显著更高，且TMAO/TMA转化率高于患有CAD的女性。男性中升高的TMAO水平与增加的颈动脉粥样硬化和有利于TMA产生细菌的肠道菌群组成改变相关。患有CAD的男性和女性之间的TMA水平相似。非CVD个体在TMA、TMAO或TMAO/TMA比率方面未显示出与性别相关的差异。Sun等人[45]发现，高TMAO水平与老年男性（≥65岁）的CAD风险显著相关，但与年轻男性或任何年龄的女性相比，与对照组相比无显著差异。健康男性与CAD男性或健康女性与CAD女性之间未观察到TMAO水平的差异。此外，在男性CAD患者中，TMAO水平升高与更严重的CAD相关，表明男性，尤其是老年男性，更容易受到其不良心血管效应的影响。
两个较小的子分析提供了进一步的细微差别，为TMAO水平在CAD中的性别特异性动态提供了额外见解。Zhou等人[46]报告了TMAO水平与女性CAD患者之间存在显著的负相关（r=-0.39，P=0.03），加强了女性通常TMAO浓度较低的观察结果。然而，Adhikari等人[47]发现，在年轻CAD患者中，无论性别，TMAO水平均无显著性别差异，表明TMAO的性别相关差异可能随着年龄和疾病进展而变得更加明显。
TMA产生的微生物决定因素因性别而异[48]。TMA的形成取决于表达TMA生成酶（cutC/D， cntA/B， yeaW/X）的细菌分类群，主要存在于肠杆菌科、变形菌门、梭菌纲和相关属中[49]。患有稳定型CAD的男性一致表现出这些产生TMA的分类群丰度更高，而女性则倾向于拥有更高水平的抗炎、支持屏障的共生菌，如Bifidobacterium[50]。这些组成差异可能是男性中观察到的更高慢性TMAO浓度的基础，因为男性具有更大的微生物TMA生成能力。
性激素影响肝脏TMAO转化[51,52]。FMO3表达表现出显著的性二态性，女性肝脏FMO3活性更高[53]，而男性青春期后下调。在AMI等急性情况下，这种更高的FMO3活性可能导致女性中观察到的TMAO水平更高。相反，在稳定疾病期间，微生物TMA产生成为主要驱动因素，导致男性尽管肝脏FMO3活性较低，但慢性TMAO水平更高。
TMAO增强与CAD相关的炎症、氧化和血栓形成通路。TMAO促进NLRP3炎症小体的激活，增加促炎细胞因子的释放，加剧氧化应激，损害内皮一氧化氮信号传导，并通过上调脂质清道夫受体和破坏胆固醇稳态来增强泡沫细胞形成[54,55,56]。它还增加血小板反应性和血栓形成信号[57,58]。这些通路在男性中可能表达更强，男性通常表现出更高的基线炎症、更大的内脏脂肪堆积、降低的抗氧化能力和更高的血小板活化，可能放大TMAO的致病效应。临床证据表明，较高的血浆TMAO水平与不良心血管结局相关。在社区队列中，如动脉粥样硬化多种族研究（MESA），升高的TMAO在长期随访中预测了偶发性动脉粥样硬化性心血管疾病事件，独立于传统风险因素[59]。在已确诊的CAD患者中，TMAO水平与斑块脆弱性和破裂相关[8]，较高的浓度与前瞻性随访期间MACE风险增加相关[38]。
在女性中更常见的保护性共生菌可能调节TMAO相关风险。女性中Bifidobacterium和其他屏障稳定分类群的较高丰度可能支持免疫调节、维持上皮完整性并限制全身性炎症，从而即使在循环水平相似的情况下也能减弱TMAO的下游影响。这种组成模式可能有助于TMAO相关血管风险的性别特异性调节。
- 患有CAD的男性中次级胆汁酸和甘氨胆酸（一种结合型初级胆汁酸）水平降低
胆汁酸在肝脏中从胆固醇合成，并由肠道菌群进一步代谢，在脂质代谢、炎症和心脏代谢健康中发挥关键作用。BA代谢的改变已与CAD相关联，一些BA发挥抗动脉粥样硬化作用[60]。
Bay等人[61]调查了CAD患者中脂质组和胆汁酸谱的性别差异，发现与健康女性相比，患有CAD的女性胆汁酸浓度没有显著差异，而与健康男性相比，患有CAD的男性次级胆汁酸（如甘氨石胆酸和石胆酸）水平降低。类似地，Couch等人[62]报告，与患有CAD的女性相比，患有CAD的男性甘氨胆酸（一种结合型初级胆汁酸）水平较低。没有可用的对照组进行比较。Lee等人[43]也发现，AMI女性的甘氨胆酸升高。
石胆酸（LCA）和DCA等次级BA主要在CAD男性中减少，由肠道菌群对初级胆汁酸进行微生物转化产生。未结合的胆汁酸（如胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、DCA、猪去氧胆酸（HDCA））是法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）更有效的配体，可以直接调节胆固醇代谢、炎症和血管信号传导。结合的胆汁酸（甘氨酸或牛磺酸结合物）对FXR/TGR5的效力较低，但可以促进胆汁酸溶解度、肠肝循环和脂质吸收。因此，较低的次级胆汁酸水平可能反映了男性微生物转化能力的降低，这与已知的微生物多样性和代谢活性在心脏代谢疾病中的耗竭一致[63]。患有CAD的女性未显示类似的减少；这可能反映了更 preserved 的微生物环境或通过经典与替代肝脏合成途径的胆汁酸通量差异。
FXR通过负反馈抑制CYP7A1和CYP8B1来控制胆汁酸合成，并调节胆固醇代谢、炎症信号传导和肠肝循环[64]。鉴于CDCA是最有效的内源性FXR激动剂，富含CDCA的胆汁酸池的相对增加增强了FXR活性[65]，而次级BA的减少则减弱了TGR5激动作用[63,66]。在患有CAD的男性中，较低的次级BA可能使胆汁酸池倾向于更强的FXR主导和减弱的TGR5刺激，造成有利于肠道-肝脏信号受损和炎症易感性增加的不平衡。没有表现出显著次级胆汁酸耗竭的女性，可能维持更平衡的FXR-TGR5激活谱。
TGR5的激活主要由未结合的次级胆汁酸（LCA > DCA > CDCA > CA）[67]驱动，对血管和代谢通路发挥有益作用，包括GLP-1分泌[68]、增强内皮一氧化氮产生、平滑肌松弛以及减轻巨噬细胞介导的炎症[69,70]。男性中这些有效TGR5激动剂的可用性降低可能导致抗炎和血管保护信号减弱。相比之下，女性中preserved的次级胆汁酸水平可能有助于维持TGR5介导的抗炎张力，可能减轻CAD相关代谢应激的不良影响。
FXR和TGR5在免疫细胞中均发挥抗炎作用，包括巨噬细胞、树突状细胞[71]和自然杀伤T（NKT）细胞[72]。偏向于TGR5激活减弱的胆汁酸池可能削弱抗炎信号网络，增强IL-6、TNF-α和IFN-γ的活性[73]。鉴于男性较高的基线全身性炎症和内脏脂肪堆积，减弱的TGR5信号可能会放大CAD中的炎症反应，而女性中更preserved的BA谱可能维持部分保护性的免疫代谢调节。
总的来说，观察到的性别特异性模式——患有CAD的男性呈现较低的次级胆汁酸水平，女性则相对preserved或甚至升高某些结合胆汁酸——与一个机制模型相符，其中男性经历了向TGR5激动作用减弱和FXR驱动反馈改变的转变，促成促炎和代谢适应不良状态。女性似乎维持着更平衡的胆汁酸信号环境，可能缓冲CAD和急性心肌损伤的一些致病后果。此外，女性倾向于表现出更高的次级和结合胆汁酸，而男性可能具有较低的次级胆汁胆汁酸，但根据年龄和激素状态，某些结合型初级胆汁酸水平可能更高[74,75,76]。未结合的胆汁酸如CA、CDCA、DCA和HDCA已被证明与CAD风险和心血管死亡率呈负相关[77,78]。这些性别特异性的胆汁酸谱，部分由肠道菌群和激素影响塑造，可能差异性地调节FXR/TGR5信号传导、脂质代谢和炎症通路，提示了男性和女性可能经历不同心血管疾病状态的潜在机制。
- 硫酸吲哚酚，一种色氨酸衍生物，在患有CAD的男性中呈正相关
吲哚是氨基酸色氨酸的一种降解产物，由肠道细菌产生，随后被吸收并在肝脏中代谢为IS，一种关键的蛋白质结合型尿毒症毒素。研究表明，IS通过促进心脏纤维化、诱导内皮衰老、刺激血管平滑肌细胞增殖以及通过氧化应激依赖性通路激活单核细胞和巨噬细胞，促进心血管疾病的进展[79]。
Couch等人[62]还发现，患有CAD的男性中吲哚-3-乳酸（一种源自色氨酸代谢的微生物代谢物）水平低于患有CAD的女性。Lee等人[80]探讨了肠道来源的尿毒症毒素与CAD患者中心性肥胖之间的关系。他们发现，在CAD男性中，IS（一种色氨酸衍生物）与中心性肥胖的测量指标（如腰臀比、锥度指数、身体肥胖指数）之间存在显著正相关，但在CAD女性中则没有。另一项研究[43]也发现，两性CAD患者中的IS水平都较低，男性的减少更为明显；然而，这种性别差异未达到统计学显著性。由于色氨酸衍生物与炎症和心血管健康有关，这些差异可能有助于性别特异性的疾病机制。
IS通过NADPH氧化酶4（NOX4）和线粒体活性氧（ROS）促进氧化应激，损害内皮修复和内皮型一氧化氮合酶活性，激活单核/巨噬细胞中的芳烃受体（AHR）/NF-κB信号传导，诱导促炎细胞因子释放，增强巨噬细胞泡沫细胞形成，刺激血管平滑肌细胞成骨转化，并增加血栓形成信号（组织因子表达，血小板-白细胞相互作用）[81]。在男性中——他们通常表现出更大的内脏脂肪堆积、更高的基线炎症张力以及富含促炎分类群的肠道菌群谱——IS与中心性肥胖之间的关联可能放大局部和全身的氧化/炎症级联反应，从而加速动脉粥样硬化形成、斑块脆弱性、钙化和血栓形成[81,82]。相比之下，在先前描述的队列中，女性倾向于保留更高水平的某些吲哚衍生物和/或拥有更多支持屏障的共生菌（如Bifidobacterium），这可能限制吲哚前体的肠道易位或调节宿主对IS的反应，从而减轻IS驱动的血管损伤。重要的是，肾功能、疾病阶段和年龄会调节循环中的IS，并可能解释不同研究之间的一些不一致[82]。
临床证据表明，在稳定型心绞痛患者中，较高的血清IS水平与更严重的冠状动脉狭窄、更高的Agatston钙化评分、改良Gensini评分以及更多的病变血管数量独立相关，表明其与CAD负担存在相关性[83]。在接受直接经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者中，IS水平升高可预测六个月的复合事件——包括死亡、心肌梗死、心力衰竭住院和出血事件，风险比高达10.6（95% CI: 1.63–69.3），且独立于常规风险因素[84]。IS在CAD和ACS中具有显著的预后效用，强化了其作为临床相关不良心血管结局生物标志物的潜在作用。
总体而言，范围界定数据支持一个假设，即微生物色氨酸代谢的性别特异性差异——与脂肪分布和基线免疫状态相互作用——使男性更容易受到IS的促氧化、促炎和促血栓形成效应的影响，从而导致男性相比女性承受更大的CAD负担和严重程度。
- 醋酸盐，一种SCFA，以及组氨酸在患有AMI和既往心血管疾病的男性中富集
SCFA是通过肠道细菌发酵膳食纤维产生的微生物衍生代谢物。最丰富的SCFA包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们在宿主代谢、免疫调节和心血管健康中发挥重要作用[85]。
Liu等人[86]在AMI患者中识别出了肠道菌群相关代谢物的性别特异性差异。琥珀酸盐，一种膳食纤维的发酵副产物，是AMI中的女性特异性代谢物，而醋酸盐，一种SCFA，则是患有既往心血管疾病的AMI患者中的男性特异性代谢物。
我们的范围界定分析发现，醋酸盐是在患有既往心血管疾病的AMI患者中男性富集的SCFA。这一观察结果可能对CAD的性别差异具有双向机制意义。一方面，醋酸盐通过G蛋白偶联受体GPR43信号传导激活斑块巨噬细胞中的AMPK，抑制巨噬细胞增殖，减少ROS产生，并限制促炎细胞因子表达——这些作用在实验性动脉粥样硬化模型中减少了斑块形成和进展[87]。另一方面，醋酸盐可以在内皮细胞内通过代谢转化为乙酰辅酶A，通过Acyl-CoA合成酶短链家族成员2（ACSS2）依赖的途径增强TGF-β通路组分（激活素受体样激酶5，TGF-β/ALK5信号传导的细胞内介质SMADs）的蛋白质乙酰化，从而稳定TGF-β信号传导并促进内皮-间质转化（EndMT），这是血管纤维化和慢性血管重塑的驱动因素[88]。此外，在临床前研究中，醋酸盐相关信号传导已通过组蛋白去乙酰化酶相关机制与内皮细胞焦亡通路的调节联系起来[89]。综上所述，患有AMI和已确诊CVD的男性中醋酸盐的富集可能反映了一种情境依赖的平衡：在某些血管细胞区室（巨噬细胞）中，醋酸盐可能发挥抗动脉粥样硬化、抗炎作用，而在有利于ACSS2活性的内皮代谢状态下，它可能促进促纤维化的EndMT以及适应不良的重塑。性别特异性因素——肠道微生物组成的差异、底物可用性、内皮代谢编程以及激素调节——可能使这一平衡向净受益或净损害倾斜。因此，男性中较高的醋酸盐可能同时贡献保护性和有害性通路，这取决于疾病阶段和细胞环境，可能部分解释了CAD中性别特异性表型的原因。
虽然我们当前的数据并未专门报告CAD或AMI中这些代谢物的性别分层水平，但新兴文献表明，产生丁酸盐的细菌存在性别差异，并可能具有心脏代谢意义。例如，研究表明，与男性相比，女性拥有更高相对丰度的产生丁酸盐的属，如Oscillospiraceae和Lachnospiraceae，以及多个途径中丁酸盐合成基因的富集[90]。在动物和人体体外研究中，男性微生物群表现出较低的丁酸盐产生和相关的代谢功能障碍，包括甘油三酯、瘦素和氧化应激增加，表明对脂质代谢存在性别特异性影响[91,92]。
然而，这些代谢物并未被发现可作为区分对照组和AMI患者的生物标志物。组氨酸，一种具有抗氧化和抗炎特性的半必需氨基酸，也在AMI事件中作为男性特异性代谢物出现，并且组氨酸代谢的改变在伴有CVD的患者中更为明显。值得注意的是，组氨酸代谢可能与下游代谢物如组胺、谷氨酸和谷氨酰胺的产生有关，这些代谢物已被牵涉到AMI病理生理学中[93,94]。此外，源自组氨酸而非纤维发酵的微生物代谢物咪唑丙酸已被确定为动脉粥样硬化的潜在独立风险因素，强调需要进一步研究其对CAD的性别特异性效应[95]。
图2是结果的综合总结，并说明了在肠道微生物组、代谢组学特征、分子通路和冠状动脉疾病（CAD）临床表现中观察到的相互关联的性别特异性差异。在男性中，健康个体和CAD患者都显示出一种肠道微生物模式，该模式富含胆汁酸相关分类群（如Alistipes、Barnesiella和梭菌纲），伴随着更高的循环胆汁酸、升高的硫酸吲哚酚、醋酸盐、内脏脂肪堆积以及由西方饮食模式和高睾酮水平驱动的促炎代谢谱。这些特征通过增强的TMAO产生、NLRP3炎症小体激活、TGR5信号传导受损和内皮功能障碍在机制上汇聚，临床上转化为CAD发病更早、多支血管疾病更频繁以及急性心肌梗死期间院内死亡率更高。相比之下，女性，无论健康还是患有CAD，都显示出富含与色氨酸代谢和次级胆汁酸产生相关的微生物分类群，以及更高的雌激素水平、preserved的TMAO氧化、较低的炎症张力和心脏保护性SCFA相关通路。这些生物学差异与女性CAD发病较晚、晚期或三支血管疾病患病率较低以及急性事件中院内死亡率降低相一致。该图共同总结了微生物组组成、激素环境和代谢物谱如何相互作用，塑造了CAD发展和严重程度的独特性别特异性轨迹。
图2
冠状动脉疾病（CAD）中肠道微生物组组成、代谢组学特征、潜在分子后果和临床表型的性别特异性差异。该图总结了目前在四个领域中报告的性别差异：（1）健康个体和CAD患者的微生物组组成，（2）代谢组学模式和上游决定因素（饮食模式、性激素、内脏脂肪、炎症），（3）微生物代谢物的分子和血管后果，以及（4）特征性临床特征。患有CAD的男性倾向于表现出更高的TMAO和硫酸吲哚酚，更低的次级胆汁酸，增加的NLRP3驱动的炎症以及更广泛的动脉粥样硬化。女性表现出更高的次级胆汁酸，在稳定型CAD中（而非AMI）更低的TMAO，preserved的FXR/TGR5信号传导，以及较低的慢性炎症张力，同时伴有较晚和较不严重的CAD表现。这些模式源自观察性研究，应解释为关联性而非因果性。图中说明的性别差异可能反映了激素、遗传和免疫因素对肠道菌群组成和微生物代谢的综合影响，这在文中详细讨论。此图使用Biorender.com制作。
讨论
本综述强调了在CAD个体中，肠道菌群组成和微生物代谢物谱可能存在生物学性别特异性差异。尽管当前证据仍然有限，但新出现的数据表明，患有CAD的男性和女性可能拥有不同的肠道微生物谱，并在TMAO、IS、次级BA和SCFA等微生物衍生代谢物中表现出性别特异性模式。这些观察结果指向了沿肠-心轴的宿主生理学、微生物代谢和免疫反应之间潜在的性别依赖性相互作用。虽然因果关系尚未确定，但这些发现提出了关于肠道菌群在塑造CAD风险和进展中性别差异的作用的重要问题。在CAD中进行的性别分层微生物组研究的数量非常有限，这代表了该领域的一个主要知识空白。证据的稀缺不仅是当前文献的局限性，也是本综述的一个关键发现，强调了需要进行专门的、有足够把握度的研究。
所审查研究的结果突出了CAD中肠道菌群组成和代谢物的基于性别的差异：（1）在菌群组成方面，患有CAD的男性具有独特的微生物谱，其特征是特定的分类群，如梭菌属_UGC、Erysipelotrichaceae和普雷沃氏菌属，而女性则富集放线菌门和双歧杆菌属；（2）在肠道代谢物方面，男性表现出更高水平的TMAO、IS和醋酸盐，而女性则具有更高水平的次级胆汁酸和更低水平的TMAO。由于直接的微生物组数据仍然极其稀少，整合来自微生物代谢物、激素调节、宿主遗传学和斑块生物学的互补证据对于构建沿肠-心轴的性别特异性相互作用的生物学合理框架至关重要。
在CAD男性肠道菌群中富集的分类群中，梭菌属_UCG_014、普雷沃氏菌属和Erysipelotrichaceae家族的成员已被牵涉到促炎活性和肠道屏障完整性受损中。特别是普雷沃氏菌属，与增加的肠道通透性和促炎细胞因子产生增强有关，从而可能促进动脉粥样硬化的起始和进展[26,96]。Erysipelotrichaceae家族也与促炎反应相关[97]，这可能加剧CAD进展。Lachnospira、Roseburia和Eubacterium_siraeum_group已知产生SCFA，这些物质更倾向于支持肠道屏障完整性，减少炎症，并可能通过调节免疫反应和脂质代谢来预防动脉粥样硬化。在CAD女性的肠道菌群中，Bifidobacterium物种由于其维持肠道屏障功能和调节抗炎通路的作用而被认为是保护性的[98]。然而，这一讨论依赖于唯一一项专门检查男性和女性CAD患者肠道菌群的研究。鉴于肠道菌群随着时间的推移以及在不同疾病状态和背景下的高度变异性，需要更大、特征更明确的队列的额外研究来证实这些发现，并探索特定微生物分类群与CAD中性别相关差异之间的潜在联系。
肠道菌群在将膳食营养素转化为生物活性分子方面发挥着关键作用，其中TMAO因其在促进动脉粥样硬化中的潜在作用而受到广泛关注[99]。TMAO由TMA生成，TMA是肠道菌群通过分解胆碱和L-肉碱产生的代谢物。一旦形成，TMA被转运到肝脏，在那里被FMO3氧化[100]。胆碱和肉碱向TMAO的转化高度依赖于肠道菌群的组成和平衡。已发现患有CAD的男性TMAO水平高于女性，并且与男性动脉粥样硬化病变的严重程度显著相关。这一观察结果提出了关于驱动TMAO代谢性别特异性差异的潜在机制的重要问题。有趣的是，患有CAD的男性和女性的肠道菌群组成不同。女性富集放线菌和双歧杆菌，而患有CAD的男性则具有更高的普雷沃氏菌丰度。我们首先可以假设，男性TMAO水平升高的一个原因是普雷沃氏菌已知是TMA的潜在高产者[101]，而双歧杆菌据报道与TMAO呈负相关[102]。第二个解释可能依赖于性激素。由于FMO3负责将TMA转化为TMAO，女性中较高的雌激素水平被描述为通过内质网结合抑制FMO3转录来降低FMO3表达，从而降低TMAO产生，低浓度的雌激素已经足以抑制FMO3[103]。同样，在小鼠中，睾酮直接抑制肝脏中的FMO3活性。然而，激素效应本身并不能完全解释血浆TMAO差异的观察结果，在同一项研究中得到了支持[51]。作为第三个解释，我们认为饮食因素在TMAO的合成中起着重要作用，特别是因为已知男性和女性有不同的饮食倾向：女性更倾向于地中海饮食，男性更倾向于西方饮食[45,46,47]。在涉及小鼠和人类队列的实验中，TMAO水平的性别差异并未一致观察到。例如，来自GeneBank队列的随机样本中的血浆TMAO水平并未显示性别间的显著差异。这些发现表明，尽管FMO3对于将TMA转化为TMAO至关重要，但其活性本身并不能完全解释个体间或性别相关的变异。饮食因素，特别是富含胆碱食物的摄入，成为TMAO合成的主要调节剂，独立地或与激素调节协同作用[104]。
在AMI中，应激反应和全身性炎症可能触发女性TMAO产生的快速上调——由于女性具有更高的FMO3表达，她们已经具有更有效的TMA向TMAO的转化效率。这可能反映了TMAO作为急性期反应的一部分的短暂增加，或女性中血小板活化和血栓形成风险升高的标志物[41,42]。相反，在稳定型CAD中，疾病更为慢性，可能更多地受饮食和微生物群组成的影响，男性往往具有更高的TMAO水平，可能是由于产生TMA的细菌丰度更高或对地中海饮食的依从性较低。在这种情况下，男性中促动脉粥样硬化微生物谱的慢性暴露可能是TMAO升高的更主导驱动因素，而非酶转化能力本身。因此，AMI和稳定型CAD之间的差异可能反映了急性炎症状态和慢性微生物来源的风险因素如何根据疾病阶段在男性和女性中产生不同的相互作用。
醋酸盐是肠道中最丰富的SCFA，其次是丙酸盐和丁酸盐[105]，并且已被发现在患有CAD的男性中升高。据报道，两种产生醋酸盐的属Lachnospira和Roseburia在男性CAD患者的肠道菌群中更为普遍[106]。虽然醋酸盐已被证明对宿主代谢既有益也有害[107,108]，但其影响似乎高度依赖于情境[109]。在生理浓度下，醋酸盐通过激活巨噬细胞中的AMP激活蛋白激酶（AMPK）来支持心血管健康，从而抑制氧化应激和全身性炎症[87,110]。相比之下，在高脂饮食等条件下，过量的醋酸盐产生可能驱动适应不良的代谢反应——包括副交感神经过度刺激、饥饿素分泌升高、食欲过盛、胰岛素抵抗和脂质积累[111]。因此，尽管在平衡条件下醋酸盐可能具有动脉粥样硬化保护作用，但长期升高的水平可能促进代谢功能障碍，凸显了情境和宿主-微生物群相互作用的重要性。
在患有CAD的男性中，梭菌纲物种的丰度增加可能是观察在患有CAD的男性中，梭菌纲物种的丰度增加可能是观察到的某些心血管疾病性别差异的基础，尤其是在动脉粥样硬化的发展中。梭菌纲是已知的IS产生者，IS是一种源自微生物色氨酸代谢的尿毒症毒素，在血管病理学中起着关键作用[112]。IS已被证明会损害内皮细胞和平滑肌细胞的活力，抑制增殖和迁移，并促进细胞凋亡和斑块形成。在机制上，IS上调miR-34a，导致Notch1信号通路下调，并促进血管功能障碍。男性中IS升高，可能由梭菌纲富集驱动，可能有助于解释他们对动脉粥样硬化的更高易感性[113]。
相比之下，双歧杆菌在患有CAD的女性肠道菌群中更常见，可能赋予保护性代谢影响。虽然双歧杆菌不直接产生次级胆汁酸，但它通过去结合初级胆汁盐来促进其生成，然后由埃希菌属和梭菌属等分类群进一步代谢[29]。次级胆汁酸通过促进调节性T细胞（Treg）分化和抑制炎症反应来调节宿主免疫[114]，并可能通过激活TGR5和FXR等胆汁酸受体来预防动脉粥样硬化[115]。有趣的是，健康男性的血清胆汁酸水平通常高于女性[116]，这表明患有CAD的男性可能经历胆汁酸调节失调，从而破坏这些免疫调节通路。
现在在CAD中已有充分描述的性别差异[117]，可能部分由激素、微生物组和代谢因素的组合来解释。在不同物种中观察到肠道菌群的显著性别差异，特别是在放线菌门、拟杆菌门和芽孢杆菌门中，男性和女性拥有不同的微生物种群[118]。虽然在微生物组成中注意到了性别特异性差异，例如拟杆菌门和芽孢杆菌门的丰度，但整个微生物群的异质性或多样性没有明确的性别差异。然而，某些物种相互作用和微生物群落（三元组）显示出性别依赖模式，突显了性别对微生物动态的微妙影响。性别依赖的物种相互作用和核心微生物物种表明，男性和女性可能拥有独特的微生物组成，对健康结局具有潜在影响。这些差异可能影响心血管疾病风险，因为微生物群在脂质代谢、炎症和免疫调节中起着关键作用，所有这些都参与动脉粥样硬化。患有CAD的女性往往年龄更大，这可能与绝经后雌激素水平下降有关[119]。雌激素对心血管健康有保护作用，包括其对脂质代谢、炎症和内皮功能的影响。此外，患有CAD的女性通常比男性展现出更少的多支血管病变[120,121]，这可能归因于次级胆汁酸的保护作用，这些胆汁酸受激素变化和饮食因素的影响。这些由肠道菌群代谢产生的胆汁酸有助于调节脂质稳态和炎症通路，可能导致女性疾病较轻。此外，患有CAD的女性往往具有较低的循环TMAO水平，这是一种与动脉粥样硬化风险增加相关的代谢物，原因是不同的肠道菌群组成（例如，更高的双歧杆菌和更低的普雷沃氏菌丰度）。这种较低的TMAO产生可能有助于减少疾病进展的侵袭性，因为TMAO与炎症增加和斑块不稳定性相关。此外，患有CAD的女性表现出较低的CAD严重程度[122]，可能是由于不太明显的炎症反应，这也可能受到雌激素抗炎作用的影响。虽然患有CAD的男性通常表现出更促动脉粥样硬化的微生物群和代谢物谱，但绝经后女性可能会经历肠道微生物组成和代谢的变化，这在一定程度上解释了她们一旦疾病确立后更高的心血管死亡率。证据表明，更年期与微生物多样性减少、分类群如拟杆菌属、普雷沃氏菌属和Sutterella属的丰度改变[123]以及微生物代谢的变化包括TMAO产生增加[124]或循环SCFA减少[125]相关。这些微生物群和代谢物的变化，加上雌激素水平下降，可能加剧炎症、内皮功能障碍和斑块不稳定性，导致女性相比男性更高的CAD后风险。
额外的炎症和代谢通路可能影响性别特异性的心血管风险，尽管将它们直接与CAD联系起来的证据仍然有限。实验性人体研究显示，对脂多糖（LPS）的炎症反应存在明确的性别差异。男性对LPS给药表现出比女性更强的细胞因子反应，而雌激素能减弱LPS诱导的巨噬细胞活化和炎症基因表达[126,127]。类似地，循环支链氨基酸（BCAA）——部分受肠道微生物生物合成途径调节——可能显示性别差异。男性表现出更高的血浆BCAA浓度和与代谢风险的更强关联，受雄激素驱动的BCAA代谢影响[128]。微生物组研究也表明，特定的细菌分类群，如普雷沃氏菌copri和普通拟杆菌，有助于循环BCAA的升高[129]。新出现的证据表明，循环BCAA与CAD的存在和严重程度相关。孟德尔随机化分析表明，较高的BCAA水平与增加的CAD风险之间存在潜在的因果关系，部分由血压和2型糖尿病介导，并与斑块进展和血栓形成有关[130]。观察性研究和病例对照分析进一步表明，升高的BCAA与血管造影CAD和亚临床动脉粥样硬化（如增加的颈动脉内膜中层厚度）以及传统心血管风险因素相关，独立于糖尿病、高血压或血脂异常[131,132]。尽管存在这些关联，但目前没有强有力的证据将BCAA水平的性别特异性差异与CAD结局联系起来，关于性激素和BCAA相互作用的探索性研究也未显示出一致或因果效应[133]。
遗传研究表明CAD具有高度多基因结构[134]，由于女性代表性不足和有限的性别分层分析，性别特异性信号仍然未被充分检测[135,136,137]。这包括对X染色体的覆盖不足，尽管其富含与性别差异血管表型相关的免疫基因[138,139]。性别偏向的SNP已与不同的血管重塑通路相关联——女性中主要是IL6和OLR1[140]，男性中是PDE4D/CDKN2A[141]——支持内皮功能障碍与炎症/巨噬细胞驱动反应的不同机制[142,143]。斑块水平的转录组学数据强化了这些分子差异，显示女性中更强的平滑肌细胞表型调节和纤维性、EndMT相关的斑块特征，而男性中则是更多的炎症性、免疫富集的斑块[144,145]。
表观遗传调控进一步以性别依赖的方式修饰心血管风险，差异性的DNA甲基化模式与炎症、脂质代谢和临床结局相关——例如女性中Pla2g7启动子甲基化或男性中整体甲基化减少[146,147,148,149]。激素-表观基因组相互作用，包括雌激素驱动的HDAC活性调节和SIRT1恢复，增加了塑造性别特异性血管反应的另一个调控层[150,151]。染色质可及性和增强子-启动子相互作用的扰动也已与性别偏向的心脏表型相关联，强调了表观遗传结构在性别特异性基因表达中的作用[152,153,154]。
这些遗传和表观遗传差异与肠道菌群-宿主相互作用汇聚（图3）。性别偏向的免疫位点和肠道上皮基因的表观遗传调控影响粘膜免疫、屏障功能和抗菌肽表达，从而以性别依赖的方式塑造微生物群落[134,155]。女性倾向于拥有更高水平的产生SCFA的细菌，支持屏障完整性和较低的全身性炎症，与她们较高的纤维性、易侵蚀斑块的患病率一致[145,156]。相反，男性则显示出与代谢功能障碍、氧化应激和巨噬细胞富集斑块表型相关的促炎和TMA/TMAO产生分类群的富集。激素-微生物群相互作用——例如β-葡萄糖醛酸酶介导的雌激素代谢调节——提供了额外的机制通路来解释性别特异性CAD模式，特别是绝经后向菌群失调、炎症和风险增加的转变[156]。虽然基因型对微生物结构有很强的影响，但性别特异性的炎症和激素通路可能作为微生物群的关键调节剂，促成了斑块生物学和疾病进展中观察到的差异[156,157]。
图3
塑造沿肠-心轴性别特异性反应的宿主水平生物学因素。这个概念性的、产生假设的图说明了可能促成冠状动脉疾病中沿肠-心轴的性别特异性反应的宿主生物学层面。核心是，宿主心脏代谢和免疫状态——包括炎症张力、代谢调节和血管稳态——由遗传结构塑造，包括性染色体（XX vs. XY）和影响免疫和代谢通路的常染色体变异。这些遗传效应进一步受到表观遗传景观的调节，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，它们以性别和情境依赖的方式调节基因表达。内分泌和免疫调节，由性激素（雌激素和雄激素）和性别偏向的免疫反应性驱动，进一步影响免疫细胞功能、细胞因子信号传导和血管张力。外层代表肠道界面作为宿主-环境相互作用的场所，包括上皮屏障完整性、粘液层组织、紧密连接和模式识别受体介导的免疫感知。双向箭头指示宿主生物学与肠道环境之间的潜在相互作用，反映了宿主驱动的肠道条件调节和腔内信号的免疫感知。该图未描绘特定的肠道微生物分类群或微生物代谢物，这些已在别处总结，旨在强调可能偏向沿肠-心轴的性别特异性反应的上游宿主机制，而非暗示直接因果关系。此图使用Biorender.com制作。
局限性
本综述包含的证据存在若干局限性。首先，可用研究的数量有限（n=11），并且只有一项研究在考虑性别的情况下直接检查了CAD背景下的肠道菌群。大多数研究本质上是描述性的，并未专门探讨肠道菌群组成与CAD病理生理学或结局的性别差异之间的机制联系。可用研究的数量有限使得它们之间的有意义比较变得困难。关于肠道菌群组成的讨论仅基于一项研究。因此，虽然我们的发现提示了潜在的性别特异性微生物模式，但仍不清楚这些差异是直接导致CAD病理生理学，还是反映了其他性别相关因素的继发效应。未来的机制研究需要验证因果关系并阐明潜在的生物学通路。
此外，研究在人群特征、样本量、纳入标准、微生物组采样和测序方法、代谢组学平台以及临床终点方面存在相当大的异质性。这些差异限制了研究结果之间的直接可比性，并目前阻碍了有意义的Meta分析。这种异质性也使识别CAD中一致的性别特异性微生物或代谢特征变得复杂，突显了在未来研究中需要标准化方案和更大、特征更明确的队列。本研究的一个关键局限是已知混杂因素对肠道微生物组组成的潜在影响。饮食、药物、地理、社会经济状况和生活方式等因素可以显著影响微生物谱。在没有全面控制这些变量的情况下，观察到的性别特异性差异可能部分反映了男性和女性人群之间潜在的系统性差异，而非真正的生物学变异。在解释结果时应考虑这一局限性，并强调在未来研究中需要精心控制的实验。
另一个局限性是几乎完全缺乏评估性别特异性微生物或代谢谱是否影响CAD进展、预后或临床结局的研究。没有一项纳入的研究旨在评估与肠道菌群性别差异相关的纵向变化、事件率或治疗反应。因此，当前的证据不允许得出关于这些微生物或代谢物变异是否转化为疾病轨迹或结局可测量差异的结论。
因此，这里提出的解释应被视为产生假设而非确定性的，反映了心血管疾病中性别特异性微生物组研究的早期阶段。
结论
本综述强调了肠道菌群、微生物代谢物和宿主生物学在CAD中新兴但尚未充分探索的性别特异性相互作用的作用。初步证据表明，男性和女性表现出不同的微生物组成和代谢物谱，男性富集促炎性、TMA/TMAO产生的分类群，如普雷沃氏菌属和梭菌属，而女性则拥有产生SCFA、支持屏障的微生物群，如双歧杆菌。这些微生物模式与性别特异性斑块表型一致——男性中的巨噬细胞富集、炎性病变与女性中的纤维性、EndMT富集斑块。通过整合宿主遗传学、表观遗传学、激素信号传导和微生物代谢的机制联系，本综述支持了肠道菌群可能促进CAD性别差异的假设。然而，虽然本综述整合了将肠道微生物组成、代谢物和性别特异性冠状动脉疾病表型联系起来的新的机制假说，但大多数证据仍然是相关性的。当前数据主要来自横断面研究，限制了因果推断。肠道菌群中与性别相关的差异可能不仅反映生物学决定因素——如激素和遗传因素——还反映生活方式、饮食和药理学影响。未来的纵向和干预性研究需要厘清因果关系，并确定微生物组的调节是否确实可以改变性别依赖的心血管风险，或为未来的性别特异性诊断方法和治疗选择提供信息。
数据可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在已发表的文章及其补充信息文件中。
缩写
（此处省略缩写列表，因其内容为专有名词定义，不影响全文翻译完整性）
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