随着年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，导致感染和衰老相关疾病风险增加。耶拿莱布尼茨衰老研究所（FLI）的研究人员利用短命的土耳其鳉鱼（Nothobranchius furzeri，又称鳉鱼），首次绘制了脊椎动物免疫衰老的全面分子和细胞图谱。通过多组学方法，他们识别出免疫衰老的关键特征，包括慢性炎症、前体细胞中的DNA损伤以及造血器官的重塑。研究表明，免疫衰老的主要过程在进化上是保守的。因此，鳉鱼非常适合作为研究免疫衰老机制和测试潜在干预措施的模型。
耶拿/科隆。我们的免疫系统一生保护身体免受感染和有害变化的侵害。然而，随着年龄增长，其功能逐渐下降，疾病风险随之升高。但免疫系统衰老时究竟发生了什么？这一过程能否被阻止？
在刚刚发表在《自然·衰老》杂志（封面故事）上的一项研究中，莱布尼茨衰老研究所——弗里茨·李普曼研究所（FLI）的研究人员向回答这些问题迈出了重要一步。他们利用土耳其鳉鱼极短的寿命，在几周内识别出免疫衰老的关键特征。这使得该模型特别适合快速进行机制发现和测试潜在干预措施。
该研究结合了多种分析方法，如细胞计数、单细胞转录组学、蛋白质组学、人工智能辅助的图像分类、原位成像、组织学和功能性免疫分析。新建立的公共多组学资源KIAMO提供了对短命脊椎动物免疫衰老的全面概述。研究工作始于科隆的马克斯·普朗克衰老生物学研究所（MPI-AGE），后来在耶拿的FLI继续进行。
研究人员发现，鳉鱼中出现的免疫衰老关键特征与哺乳动物和人类惊人地相似。该研究为所谓的“免疫衰老”机制提供了独特见解。由于鳉鱼只能活几个月，衰老过程可以在几周内以加速形式观察——这对实验研究来说是一个巨大优势。
“鳉鱼系统总是让我们感到惊讶，因为它表明免疫衰老的关键方面——无论是在分子还是细胞水平——在进化上高度保守，”FLI科学主任、鳉鱼研究先驱Dario Riccardo Valenzano教授说。“我们的结果表明，鳉鱼非常适合作为模型，用于测试通过靶向免疫衰老来改善全身衰老的干预措施。”
衰老过程中炎症加剧
该研究的核心发现之一是老年鱼体内存在明显的系统性炎症特征，通常被称为“炎性衰老”。血液检查显示急性期蛋白水平升高以及代谢失衡的标志物。在衰老的哺乳动物和人类中已知的类似炎症特征与多种衰老相关疾病有关。
免疫细胞工厂的改变
衰老相关的变化在肾脏髓质中尤为明显，这是鱼类的主要造血器官，相当于哺乳动物的骨髓。随着年龄增长，研究人员观察到结构重塑、纤维化、组织变化以及免疫细胞群体组成的改变。
同时，数据表明前体细胞和干细胞样免疫细胞增加。然而，这些细胞积累了DNA双链断裂，并显示出活跃DNA修复的标志物减少。值得注意的是，这种DNA损伤的积累不能仅通过复制来解释，这表明了一种与细胞衰老和分化能力受损相关的状态。
“生物过程——包括衰老——遵循可以被理解并最终转化为治疗干预的原则，这一想法一直让我着迷。鳉鱼模型使我们能够迅速研究衰老机制，同时再现哺乳动物免疫衰老的核心方面，而不是将衰老视为不可避免的衰退，”博士生、该研究第一作者Gabriele Morabito说。
老年时免疫反应减弱
功能性实验证实了这些观察结果。从老年鳉鱼中分离出的免疫细胞对细菌刺激的反应明显弱于年轻动物的细胞。
在细胞培养实验中，通过用senolytics（选择性清除衰老细胞的药物）进行预处理，可以在体外部分恢复年轻的免疫反应。这表明衰老细胞可能促进了免疫系统功能衰退。
这暗示衰老细胞积极促进了衰老相关的免疫反应减弱。因此，鳉鱼是测试靶向免疫衰老的干预措施的一个有前景的模型。
面向研究界的新公共资源
与研究同时，研究人员建立了一个名为KIAMO（鳉鱼免疫衰老多组学）的公共多组学平台。该平台向国际研究界提供大量分子数据集，包括单细胞基因表达谱、蛋白质组学数据和成像资源。
研究免疫衰老的模式生物
尽管该研究提供了对造血系统免疫衰老的详细见解，但重要问题仍然存在。目前尚不清楚这些变化在多大程度上影响其他器官的衰老过程。
然而，Valenzano教授表示，鳉鱼提供了一个独特的机会来实验性地研究这些关联。凭借其短寿命、保守的免疫生物学以及新建立的KIAMO资源，土耳其鳉鱼构成了一个强大的实验平台，用于研究脊椎动物的免疫衰老，并推动改善老年健康策略的发展。
出版物
Spontaneous aging-associated inflammation and genome instability in the immune system of turquoise killifish. Morabito G, Dönertas HM, Sperti L, Seidel J, Poursadegh Zonouzi A, Poeschla M, Valenzano DR. Nat Aging. 2026, 6(3):665-681. DOI: 10.1038/s43587-026-01086-2.
数据平台KIAMO（鳉鱼免疫衰老多组学）：
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