冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球范围内导致死亡的主要原因。位于染色体6p24.1上ADTRP基因非编码区的单核苷酸多态性（SNP）rs6903956被认为是东亚人群中CAD风险的一个遗传决定因素。然而，rs6903956在CAD发展中的具体作用仍未完全明确。本论文旨在阐明rs6903956通过何种分子相互作用促进CAD中的血管功能障碍。来自动脉粥样硬化多民族研究（MESA）队列的数据支持了rs6903956在内皮细胞功能中的作用。
我们从携带AA风险基因型的CAD患者和携带GG非风险基因型的非CAD受试者中生成了诱导多能干细胞（iPSC）。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，我们将源自CAD患者的iPSC中rs6903956的AA风险基因型转化为GG非风险基因型，构建了同基因型的iPSC衍生内皮细胞。我们的研究发现，rs6903956的A等位基因增强了PHACTR1的表达，该基因位于与rs6903956相同的拓扑关联域（TAD）内，并且已知对内皮细胞具有血管效应。这一调控效应得到了新加坡健康生活研究（HELIOS）中的eQTL数据的支持。
此外，我们还证明了HOX和TALE家族的转录因子复合物差异化地结合到rs6903956增强子区域，从而调节PHACTR1的转录。RNA测序和染色质构象捕获实验（Hi-C和3C）揭示了6p24.1风险位点与10q11.21上的CXCL12弱启动子之间的染色体间相互作用。携带AA/AG基因型的CAD患者的循环内皮细胞（CECs）表现出CXCL12表达升高以及内皮损伤标志物增加的现象。
这些发现突显了rs6903956在CAD中的调控作用，表明存在一种顺式作用机制影响PHACTR1，以及一种涉及6p24.1和10q11.21位点之间相互作用的反式作用机制。通过阐明这些分子通路，我们的研究深化了对心血管疾病遗传决定因素的理解，并为潜在的个性化医学治疗靶点提供了见解。
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