全球约有1400万人患有肥厚型心肌病（HCM），这是一种导致心脏壁增厚、影响泵血功能的遗传性疾病，但许多患者并不知情。HCM是世界上最常见的遗传性心脏病，尽管其常被忽视，却已导致多名职业运动员猝死，包括NFL、NBA和NHL的球员。
如今，宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院化学与生物分子工程系（CBE）和生物工程系（BE）的彭佩云特聘副教授Sherry Gao，以及贝勒医学院内分泌、糖尿病与代谢学系副教授Zheng Sun，获得了来自美国国立卫生研究院（NIH）下属国家心肺血液研究所（NHLBI）的260万美元资助，用于开发新型基因编辑工具，旨在解决导致HCM的潜在基因突变。
“许多HCM病例可以追溯到单个基因的突变，”Gao教授表示，“我们可以设想一个未来，通过一次基因编辑治疗即可治愈这些病例。”
脱靶问题的挑战
基因编辑面临的最大挑战之一是所谓的“脱靶效应”，即基因编辑工具修改了它们本不应触及的DNA或RNA片段。尽管基因编辑技术已经取得进展，包括获得诺贝尔奖的CRISPR技术，脱靶问题仍然普遍存在。“如果你想要在30亿个DNA字母中修正一个单一突变，你是在修正一个字母，”Sun教授解释道，“这需要极高的精确度。”
“基因编辑系统有望通过治愈以前无法治疗的疾病来彻底改变医学，”Gao教授研究组的博士生Tyler Daniel补充道，他将负责该项目的开发工作，“但前提是它们能够精准地编辑目标。”
更安全的基因编辑方法
2023年，Gao教授的实验室开发了一种名为“分裂腺嘌呤碱基编辑器”（split adenine base editor，简称sABE）的新工具。这种基因编辑器采用一种特殊机制，通过将编辑器分为两个蛋白质，只有在特定小分子存在时才会激活，从而降低脱靶突变的可能性。“就像一个开关——没有小分子时，就不会发生基因编辑活动。”Gao教授解释道。
借助这笔新资金，Gao教授及其合作者将进一步扩展这一工具的功能，使其能够交换更多类型的遗传密码字母。“我们的第一版工具只能将A替换为G，”Gao教授说，“我们希望实现C到T、C到G等更多转换。”
研究团队还将测试多种其他小分子候选物，以确定是否已有经过临床试验并证明对人体安全的药物能够激活这一工具。
修复心脏
Gao教授的实验室专注于分子工程，而Sun教授的实验室则将在动物模型中测试这些分裂碱基编辑工具，以验证它们是否能够成功纠正肌球蛋白结合蛋白3（MYCBP3）中的突变。MYCBP3蛋白的突变导致了约40%的家族性HCM病例，这是一种影响多个家庭成员的常见变异。“目标是微调基因编辑器，使其能够高效且安全地纠正突变。”Sun教授表示。
除了纠正MYCBP3外，研究团队还计划修改PCSK9基因，该基因与动脉粥样硬化和胆固醇调节有关。“如果我们能抑制这个基因，”Gao教授说，“就能帮助预防心血管疾病，例如中风。”
最终，研究人员希望这项资助能够推动基因编辑技术的进步，通过减少脱靶效应提高工具的安全性，并在治疗常见的遗传性心血管疾病方面取得重大突破。
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