马萨诸塞州总医院的研究人员发现，大脑免疫细胞中的特定基因突变可能在阿尔茨海默病(AD)中扮演出人意料的角色。
这项发表在《神经元》杂志上的研究聚焦于一个名为TREM2的基因，该基因有助于激活小胶质细胞——这些免疫细胞负责清理大脑中的有毒废物，如神经细胞间积聚的淀粉样斑块。
在本研究中，研究人员观察了TREM2基因的一个特定突变，称为T96K。这是一种"功能获得性"突变，意味着它导致TREM2保持比正常更高的活性。
起初，这听起来可能有益，但研究团队想知道这种持续的过度激活是否实际上会使阿尔茨海默病恶化。
为验证此假设，他们创建了一个携带T96K突变且同时表现出阿尔茨海默病迹象的小鼠模型。
研究发现，仅在雌性小鼠中，该突变实际上削弱了小胶质细胞对有害斑块的反应能力。这意味着即使基因活性更高，免疫细胞保护大脑的能力也显著降低。
研究人员综合运用多种方法研究该突变对小胶质细胞功能的影响。他们采用基因工具、共聚焦显微镜等特殊成像技术以及酶联免疫吸附测定(ELISA)等蛋白质检测方法分析脑组织，同时利用单细胞RNA测序追踪突变如何随时间改变小胶质细胞活性。
这是首个证实不仅"功能丧失性"突变（基因活性过弱）而且TREM2中的"功能获得性"突变（基因过度活跃）均可能增加阿尔茨海默病风险的研究。具体而言，T96K突变使小胶质细胞清除有害斑块的能力下降，并减弱其保护性反应——这一现象在雌性小鼠中尤为明显。
这些发现具有重大意义，它们彻底改变了科学家对TREM2的认识。此前，通过增强TREM2活性治疗阿尔茨海默病的策略被视为有前景的方向。但本研究表明，在某些情况下，更高的基因活性反而不利。过度活跃的TREM2可能实际加剧病情发展。
研究团队表示，这项工作将指导未来开发更智能的阿尔茨海默病疗法，这些疗法需精准靶向TREM2而非简单调控其开关。治疗方法可能需要找到基因活性的适当平衡点。
接下来，该团队计划深入研究TREM2功能获得性突变如何影响免疫系统活性、小胶质细胞中的脂肪代谢以及衰老过程，并继续利用人细胞模型和阿尔茨海默病小鼠模型深化相关机制理解。
本研究凸显了阿尔茨海默病的病理复杂性，并证实个性化治疗方案可能是取得突破性进展的关键所在。
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